《Food and Function》：Dietary anthocyanins as multifunctional bioactives targeting obesity across experimental and clinical modelsOpen Access
肥胖已成为全球重大健康问题，导致心脏代谢及其他慢性疾病。当前管理策略，包括饮食、生活方式调整和药物治疗，常缺乏可持续疗效并伴有副作用。对安全、天然干预措施的探索使植物源生物活性物质受到关注，尤其是花青素，其富含于深色水果中，具有抗氧化和抗肥胖作用。本综述基于体外（in vitro）、临床前和临床研究，批判性评估花青素的抗肥胖潜力。临床前证据表明，花青素改善脂质和血糖谱以及胰岛素敏感性，同时降低体重、脂肪蓄积、肝脂肪变性和全身炎症。临床试验总体支持富含花青素的食物和补充剂对超重或肥胖个体部分心脏代谢参数（如血脂、血糖控制和炎症）具有有益作用，而对体重和脂肪蓄积的影响轻微或不一致。机制上，花青素抑制胰脂肪酶、脂肪生成和脂质生成；通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）驱动的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号促进脂肪酸β-氧化；通过上调解偶联蛋白1（UCP1）和PR结构域包含16（PRDM16）增强产热；并刺激脂肪组织线粒体生物发生。此外，花青素通过减少活性氧（ROS）、促炎细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及调节激活B细胞核因子κ轻链增强子（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，减轻氧化应激和慢性炎症。此外，花青素有益地调节肠道微生物群，富集嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等物种，增加短链脂肪酸（SCFAs）产生，并改善肠道屏障完整性。总体而言，花青素是针对肥胖及其代谢并发症的有吸引力的多靶点天然干预。这些天然策略可补充已建立的药物疗法，并且当嵌入植物优先饮食模式和可持续食品系统时，有助于实现更全面的星球健康方法。
1. Introduction
肥胖已成为全球公共卫生危机，其定义为体质指数（BMI）超过30 kg m
?2。预计到2030年，全球约38%成人将肥胖，发展中国家接近20%。肥胖由热量过剩、遗传易感和激素失调驱动，触发低度全身炎症，损害脂质代谢和胰岛素信号，促成缺血性心脏病、卒中、2型糖尿病、高血压、代谢综合征和若干癌症。当前管理策略包括饮食限制、生活方式改变、药物治疗和减重手术，但常缺乏可持续疗效、耐受性和依从性，并伴有副作用。植物源膳食生物活性物质，尤其是花青素，作为类黄酮色素丰富存在于浆果和深色农产品中，具有抗氧化、抗炎和抗肥胖作用。花青素与星球健康一致，可通过可再生富花青素作物和农工业副产物如果渣获得。本综述综合体外、临床前和临床试验证据，表明花青素在体重管理、调节脂质代谢和减少全身炎症方面有效。体外3T3-L1脂肪细胞研究显示抑制脂质蓄积和氧化应激；高脂饮食C57BL/6J小鼠显示减少肥胖、肝脂肪变性、空腹血糖和血脂；临床试验支持改善血浆葡萄糖、脂质和炎症标志物。这些益处通过AMPK激活、NF-κB抑制和线粒体生物发生等多靶点机制实现，并部分由肠道微生物群调节解释。
2. Review methodology
本综述为叙述性综合。检索Scopus、PubMed和ProQuest，覆盖2019年至今文献。检索词组合包括anthocyanins、polyphenols、bioavailability、metabolism、inflammation、obesity、gut microbiota、cell culture、animal models和clinical studies。纳入经同行评议、研究纯化花青素或植物源花青素提取物且经分离、富集或化学表征的文章。仅纳入与肥胖、能量代谢异常及相关炎症条件有关的实验模型。研究需报告花青素剂量/浓度、治疗时长和清晰实验细节，包括模型类型及疾病诱导条件。动物和临床研究需报告样本量、年龄、性别及健康/疾病状态。
3. Causes of obesity
肥胖源于生物、环境、行为和激素因素复杂相互作用，导致持续正能量平衡。行为因素包括能量密集饮食、果蔬和膳食纤维摄入不足；情绪困扰可触发不健康进食行为；进食过快或漏餐扰乱食欲调节；久坐、职业不活动和依赖汽车及数字技术的城市生活方式降低能量消耗。生物因素包括遗传易感影响代谢效率、食欲调节和脂肪储存；内分泌疾病如胰岛素抵抗、2型糖尿病、甲状腺功能减退、库欣综合征和多囊卵巢综合征（PCOS）常与肥胖共存；肠道微生物群失调破坏营养代谢和肠屏障功能；睡眠障碍改变饥饿激素，升高ghrelin并降低leptin。环境因素包括贫困和食物不安全促进廉价高热量食物、文化和家庭饮食实践、某些药物如抗抑郁药、糖皮质激素、抗惊厥药和激素治疗，以及长期应激相关皮质醇升高促进腹部脂肪蓄积。生命阶段和激素变化也调节风险：衰老伴骨骼肌减少和代谢效率下降；妊娠后体重滞留；绝经期激素波动促进中心性肥胖。这些因素在遗传和表观遗传易感背景上作用，导致脂肪组织扩张，并触发下丘脑leptin和胰岛素抵抗、食欲激素失调、脂肪炎症和微生物群驱动代谢内毒素血症，稳定较高体重设定点。
4. Pathophysiology of obesity
持续营养过剩和脂肪组织扩张转化为内分泌功能障碍、慢性低度炎症、胰岛素抵抗和肠道微生物群改变，并受遗传和表观遗传调节。人类肥胖遗传度40%–80%。单基因肥胖源于leptin–melanocortin轴缺陷，包括leptin、leptin受体和黑皮质素4受体基因突变。多基因肥胖最常见，由200多个遗传变异累积效应造成。表观遗传机制介导饮食、应激和生活方式影响：leptin基因低甲基化和adiponectin基因高甲基化与肥胖和胰岛素抵抗相关；proopiomelanocortin和neuropeptide Y等食欲调节基因异常甲基化促进食欲过盛；缺氧诱导因子3a和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）基因甲基化增加与脂肪组织功能障碍、能量消耗降低和胰岛素抵抗相关；胰岛素样生长因子2甲基化改变与胎儿过度生长和后期代谢风险相关；胰岛素基因、胰岛素受体底物1和磷脂酰肌醇3激酶调节亚基1甲基化导致长期血糖失调。组蛋白去乙酰化酶和组蛋白3赖氨酸9（H3K9）特异性去甲基化酶失调增强CCAAT增强子结合蛋白β/α（C/EBPβ/α）、前脂肪细胞因子1、脂肪细胞蛋白2和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等脂肪生成基因表达。多种microRNA和长非编码RNA在肥胖中差异表达。
持续营养过剩和脂肪扩张破坏食欲调节激素：慢性能量过剩诱导leptin抵抗，损害厌食和脂解效应；餐后ghrelin抑制受损；高血糖和高胰岛素血症导致中枢胰岛素抵抗；adiponectin降低；胰高血糖素样肽-1和肽YY分泌减少；甲状腺激素信号失调促进内脏脂肪沉积。下丘脑核团炎症、内质网应激和脂质蓄积减少厌食信号并放大促食欲信号。神经生理因素如多巴胺能和5-羟色胺能通路失调、γ-氨基丁酸、内源性大麻素和阿片信号强化奖赏驱动进食。慢性心理应激激活下丘脑–垂体–肾上腺轴，皮质醇升高增加对高脂高糖食物偏好，并形成应激、奖赏性进食和肥胖循环。肥胖时能量摄入持续超过消耗，脂肪组织增大加剧leptin抵抗并增加TNF-α和IL-6等促炎细胞因子分泌，导致低度全身炎症。慢性营养过剩促进胰岛素抵抗，损害代谢组织葡萄糖摄取，降低线粒体功能和AMPK活性。肠道微生物群改变放大炎症和胰岛素抵抗：Firmicutes/Bacteroidetes比例升高增加能量收获；菌群失调增加肠通透性和脂多糖水平，导致代谢内毒素血症；胆汁酸代谢和受体信号改变干扰脂质和葡萄糖稳态。这些改变通过MAPK、AMPK、PI3K/AKT、JAK/STAT和TGF-β等信号通路介导，调控脂肪生成、胰岛素敏感性、炎症、产热和能量代谢。
4.1 PI3K/AKT pathway
该通路是胰岛素信号核心，调节葡萄糖摄取、糖原合成和脂肪生成，并影响食物摄入、产热和脂肪组织炎症。
JAK/STAT pathway
该通路涉及JAK和STAT，参与leptin介导效应和脂肪组织调节；激活可影响肝脏脂肪蓄积和棕色脂肪组织产热。
4.3 TGF-β pathway
该通路在肥胖相关过程中作用显著，但效应依具体情境如给药方式和脂肪组织类型而异。靶向该通路如抑制TGF-β/Smad3信号，有潜力改善胰岛素敏感性、减少脂肪组织功能障碍和抗肥胖。理解这些信号网络如何整合行为、环境、遗传和微生物群输入对设计针对性防治策略至关重要。
5. A comprehensive approach to obesity management
肥胖管理依赖多学科方法，个体化，生活方式改善是基石。结构化饮食改变和规律体力活动维持负能量平衡，关注心理健康。中重度情况，药物治疗和减重手术在生活方式干预外有重要作用。饮食、运动、行为治疗和医疗干预整合可确保长期成功。花青素和其他膳食多酚干预可作为补充策略，改善体重和代谢健康，而非完全替代综合肥胖管理。
6. Anthocyanins
6.1 Anthocyanin structure determines pigment color
花青素结构为C6–C3–C6，杂环连接两个芳香环。自然界主要以糖基化衍生物形式存在。多样性来自flavylium阳离子核心R1和R2位甲氧基和羟基位置。主要六种花青素苷元：cyanidin、peonidin、malvidin、petunidin、pelargonidin和delphinidin。cyanidin最广泛，其次delphinidin和pelargonidin。通常为糖苷，赋予水果、蔬菜和花红紫蓝色。深色浆果如bilberry、elderberry、blackcurrant和haskap berries富含。
6.2 Biosynthesis of anthocyanins in plants
花青素通过分支次生代谢网络合成，始于shikimic acid–malonic acid pathway，也称phenylpropanoid–acetate pathway。Phenylalanine经苯丙氨酸解氨酶（PAL）脱氨，转化为4-coumaroyl-CoA，与malonyl-CoA经查尔酮合酶（CHS）形成chalcones；再经查尔酮异构酶（CHI）、黄烷酮羟化酶（F3H）、二氢黄酮醇4-还原酶（DFR）和花青素合酶（ANS）产生anthocyanidins，糖基化和酰化稳定为花青素后储存于液泡。该途径受MYB–bHLH–WD40转录复合物控制，受营养缺乏、高温、强光和UV等胁迫诱导，产生活性氧并触发调控网络增强花青素积累和胁迫耐受。
6.3 Stability and bioavailability of anthocyanins
花青素对温度、光、氧和pH波动敏感。酸性条件下稳定性和抗氧化能力最佳。结构不稳定影响生物利用度和疗效。与蛋白质和多糖等大分子相互作用影响稳定性。摄入后遇pH变化和酶降解，结构转化。仅很少完整花青素通过肠屏障，主要经葡萄糖转运体1（GLUT1）、GLUT3和bilitranslocase依赖途径。随后在肠细胞和肝脏进行I相和II相代谢，形成多酚代谢物，包括protocatechuic acid和phloroglucinaldehyde，可能仍有生物活性。未吸收花青素到达大肠，被肠道微生物转化为较小酚类化合物，影响肠道健康和全身抗氧化潜力。
7. Role of anthocyanin in obesity
7.1 In vitro studies
体外研究在脂肪细胞、肝细胞、巨噬细胞和肠上皮细胞中阐明机制。显示一致减弱脂肪细胞分化、肥大和增生，减少炎症和氧化应激，改善葡萄糖摄取。花青素在1–50 μM、4–5天下调C/EBPβ、C/EBPα和PPAR-γ，抑制脂肪细胞分化，降低脂肪酸结合蛋白4（FABP4）。0.1–1.0 μM增加UCP1基因表达，通过PRDM16招募至UCP1启动子，增加棕色脂肪产热。25–100 μM、7天抑制脂质生成，通过固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）下调减少乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FAS）和碳水化合物反应元件结合蛋白驱动脂生成基因。激活AMPK，升高PGC-1α、UCP1和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1），增强脂肪酸β-氧化。1–20 μg mL
?1恢复PI3K/AKT信号，增加胰岛素受体底物磷酸化，上调GLUT1和GLUT4，增加葡萄糖摄取。50–200 μM抑制胰岛素纤维形成。10–100 μg mL
?1抑制NF-κB、JNK和ERK信号，减少TNF-α、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1），上调adiponectin。强调应在生理剂量进行机制研究。
7.2 Experimental animal models (in vivo)
动物模型提供全身证据。饮食诱导、化学诱导和遗传肥胖模型。花青素提取物或纯化形式一致减轻体重增加、脂肪组织重量、脂肪细胞肥大、肝脂肪变性和血脂水平。改善葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和代谢炎症。脂肪组织中，40–400 mg kg
?1 BW day
?1，12–14周增强β-氧化，降低脂肪储存；下调PPARγ、C/EBPα、SREBP-1c、FAS和ACC，上调PPARα、CPT-1和过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）。产热方面，约40 mg kg
?1 BW day
?1，14周增加UCP1、PRDM16和PGC-1α，诱导白色脂肪棕色化。肝脏中，100–400 mg kg
?1 BW day
?1，8–12周减少SREBP-1c、FAS和ACC，减轻脂肪变性；上调CPT1、CPT2和PPARα。100–400 mg kg
?1 BW day
?1约6周减少空腹血糖和胰岛素，改善糖耐量。肠道微生物群作为关键介质，约150 mg kg
?1 BW day
?1，14–15周降低Firmicutes/Bacteroidetes比，富集
Akkermansia muciniphila和产SCFA菌，增加SCFA、肠屏障完整性、减少内毒素血症和炎症。全食物和粗提物一致改善代谢；纯化花青素更明显调节特定通路。动物模型局限包括种属生理差异、肥胖诱导方式、花青素来源、剂量、时长和摄入方案。
7.3 Human clinical evidence
人体试验异质性大。干预来源包括食物、果汁、提取物和标准化胶囊；设计从急性交叉到多月随机对照试验（RCT）；样本约12至180；剂量从几毫克到约400 mg day
?1；时长单次急性到6个月；人群从健康、超重到高脂血症、高血压、代谢综合征、前糖尿病或2型糖尿病。代谢健康或轻度超重参与者低剂量短期研究通常变化小且不一致，对体重和脂肪蓄积持续改善证据少。较高危心脏代谢人群多周至多月RCT，中等至高剂量约≥80–320 mg day
?1，4–12周，显示炎症和氧化应激标志物、血糖控制、血脂谱改善。但体重、BMI和腰围变化通常不显著、可变或缺失，不支持临床有意义减重。支持花青素作为辅助营养剂而非主要减重工具。食物基质和配方调节反应。标准化胶囊有剂量-反应关系。较高标准化剂量可更清晰改善炎症、氧化、血管和血脂生物标志物，但体重和脂肪分布变化可能更依赖干预时长、基线肥胖和花青素来源及递送基质。动物模型中的机制在人体多反映为风险标志物，而棕色脂肪产热、肝脏和脂肪脂质生成/氧化通路及菌群特异性变化仍主要为临床前。
8. Advanced anthocyanin formulations
先进制剂如乳液、脂质体、纳米/微囊化在体外和动物模型中增强稳定性、溶解度、生物利用度、控释、载荷精度和组织靶向，减轻pH、光、氧和酶降解。结构修饰如酰化、吡喃化和糖基化改善分子结构、抗氧化能力、生物活性和生物利用度。共色素化是补充策略，包括自缔合、金属络合及分子间和分子内共色素化。结构修饰提供内在分子稳定性，先进递送系统提供外在保护和靶向运输。整合可能更稳健。但多数增强递送方法仍为概念或临床前，当前人体试验主要用传统食物基质和标准化胶囊。需要更长期、标准化花青素制剂和机制生物标志物的人体试验。
9. Anthocyanin and planetary health
肥胖与环境可持续性在现代食品系统促进高能量密集、超加工和动物性食品摄入中交叉。植物优先饮食富含全谷物、蔬菜和水果，提供膳食纤维和生物活性物质包括花青素，与改善心脏代谢风险和较低环境足迹相关。花青素丰富食物可作为此类饮食模式组成部分，而非独立解决方案。药物制造和残留可污染环境，但循证药物对许多肥胖患者仍必要。花青素丰富食物、提取物和补充剂最好视为综合肥胖和心脏代谢护理中的辅助营养方法。全食物和最低加工花青素作物可能更符合可持续目标，而浓缩提取物和配方补充剂的环境足迹取决于农业、加工和废物增值路径。浆果和紫色作物在适当农业生态条件下可促进可持续生产。水果和蔬菜废弃物如果渣、果皮和种子保留高浓度花青素，用生态友好提取方法回收可支持废物增值和减少环境负担。源自食品废弃物的花青素连接代谢健康和可持续性。总体，花青素丰富食物和废弃物来源成分可作为植物优先、星球健康导向饮食模式的贡献者，补充而非替代既定肥胖疗法。
10. Conclusions and future perspectives
体外和体内模型积累证据表明花青素和富含花青素提取物对肥胖及相关代谢功能障碍有多层次益处。实验模型中，花青素针对抗氧化、代谢、血管、肝脏、肾脏和微生物组通路。细胞水平调节脂质和葡萄糖稳态、炎症信号、线粒体功能和能量消耗。动物模型中减少体重增加、内脏和肝脏脂肪、改善血脂异常和胰岛素抵抗、抑制促炎介质如TNF-α、IL-6、MCP-1和Toll样受体4（TLR4），并有利重塑脂肪组织向产热表型。肠道微生物群重塑，尤其增强
Akkermansia muciniphila和SCFA产生，是互补机制。临床证据更有异质性，对心脏代谢风险标志物比肥胖本身更稳健。临床试验通常报告血脂、氧化应激和炎症标志物、血糖控制和胰岛素敏感性改善，尤其高危心脏代谢人群。部分中心性肥胖轻度改善，但总体体重和脂肪变化小、不一致或缺失。支持花青素作为辅助营养剂，减重或逆转肥胖证据有限。试验中一般耐受良好，无重大过量或毒性信号，但样本量小、随访有限、产品标准化可变、人群多样性有限，长期安全性、上限和适用性难确定。未来研究应优化生物利用度和制剂，加强人体相关机制，建立标准化生物标志物预测个体反应。营养基因组学、药物遗传学和代谢组学对定义剂量-反应和个性化营养重要。跨学科合作。植物源花青素纳入植物优先饮食和从食物链副产物回收可促进星球健康。尚无花青素疗法获监管批准治疗肥胖。商业产品如MEDOX?、MOROSIL?、CurraNZ?、Mirtoselect?、Delphinol?有人体证据，但异质，未确立为抗肥胖疗法。已建立药物如orlistat、phentermine-topiramate、naltrexone-bupropion、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1双激动剂仍是主要循证策略。
