基于功能的OBOC筛选平台直接发现高效蛋白质 - 蛋白质相互作用抑制剂

《RSC Chemical Biology》：Function-Based OBOC Screening for the Direct Discovery of Potent Protein–Protein Interaction InhibitorsOpen Access

　　

蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）是一类有吸引力的治疗靶点，然而发现PPI抑制剂仍然具有挑战性，因为PPI接口通常较浅，缺乏明确的结合位点。此外，仅靶点结合并不一定意味着功能性的抑制，因为化合物可以与靶蛋白结合而不干扰其与配体的相互作用，在某些情况下甚至可能稳定复合物。组合库技术（如一珠一化合物（OBOC）筛选）能够探索广泛的化学多样性，但由于传统的OBOC筛选是基于靶点结合而非生物功能进行筛选的，因此容易产生非功能性或假阳性结果。这些结果包括那些结合在功能性PPI接口之外的化合物，因此缺乏抑制活性；以及那些稳定而非破坏PPI的化合物；还有由于靶蛋白在聚合物珠子基质中的亲和力、非特异性吸附或物理捕获而产生的假阳性结果。在这里，我们报告了一个基于功能的OBOC筛选平台，该平台将PPI的破坏而不是靶点结合作为主要选择标准。通过将基于FRET的竞争性检测与OBOC组合库整合在一起，只有当化合物能够竞争性地并有效地将标记有淬灭剂的结合伴侣从预先组装的靶蛋白复合物中置换出来时，才会选择这些化合物，从而确保荧光阳性的珠子直接反映出具有一定抑制活性的功能性PPI破坏。为了验证这一策略，我们将该平台应用于SRC-1/STAT6相互作用，并筛选了一个 Stapled 肽类OBOC库，直接识别出了高效的功能性抑制剂。使用DNA编码的珠子进行的概念验证实验进一步证实了这种选择策略与DNA编码库技术的兼容性，这些技术可以使用更大、更多样化的组合库。总体而言，这项工作为将基于亲和力的OBOC筛选转化为基于功能的筛选提供了一个广泛适用的框架，从而可以直接发现具有生物活性的PPI抑制剂。

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? 2026 作者。由英国皇家化学学会出版

2026

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