C11偶联软性糖皮质激素抗体-药物偶联物用于精准免疫调节

《RSC Medicinal Chemistry》：C11-Conjugated Soft Glucocorticoid Antibody-Drug Conjugates for Precision ImmunomodulationOpen Access

　　

糖皮质激素（GCs）是治疗炎症性疾病的高效药物，但其临床应用因全身性毒性而受到严重限制。为解决这一问题，我们开发了一种模块化抗体-药物偶联物（ADC）平台，用于将GC靶向递送至免疫细胞，从而最大限度地减少游离GC的全身暴露。该平台整合了三个关键设计特点：(i) 糠酸氟替卡松（FF），一种强效的代谢软性糖皮质激素；(ii) 一种可被半乳糖酶切割的天冬酰胺-天冬酰胺-甘氨酸-脯氨酸（AsnAsnGlyPro）自断裂连接子，用于溶酶体选择性载荷释放；(iii) C11羟基偶联，以增强对血清酯酶介导水解的抗性。靶向TNFα、CD38和CD11a的ADCs在糖皮质激素响应性报告基因检测中表现出纳摩尔级活性，并且由于C11偶联而具有优异的血清稳定性。在三个靶点中，所有ADCs均在糖皮质激素响应性报告基因检测中表现出纳摩尔级活性，与非靶向同型异型对照相比，选择性超过50倍。在骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和THP-1细胞的功能实验中，证实了其对NF-B信号传导和促炎细胞因子分泌（IL-6、IL-8）的强效抑制作用。在人和小鼠血清中进行的广泛稳定性测试表明，C11偶联的构建体高度抵抗过早切割。这些发现建立了一个稳健、高稳定性的软性糖皮质激素ADC平台，用于靶向免疫抑制，具有改善糖皮质激素治疗炎症性疾病的安全性和疗效的潜力。

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? 2026 作者。由化学皇家学会出版

2026

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