《Schizophrenia Research》：Impact of 2025 REMS discontinuation on clozapine prescribing: An Interrupted Time Series analysis
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氯氮平（Clozapine）是唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗治疗抵抗性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia, TRS）的药物，但临床上仍存在利用不足的问题。2025年2月，美国FDA宣
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氯氮平（Clozapine）是唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗治疗抵抗性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia, TRS）的药物，但临床上仍存在利用不足的问题。2025年2月，美国FDA宣布取消氯氮平风险评估与缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS）项目。该政策变化对氯氮平处方行为的影响尚未得到实证评估。
研究人员利用TriNetX美国协作网络（TriNetX US Collaborative Network）数据库，识别出2024年1月至2026年5月期间201,335例患有精神分裂症或分裂情感性障碍的成人患者。按月计算氯氮平处方的发生率和时点患病率。采用中断时间序列（interrupted time series, ITS）分析评估2025年2月政策变化后处方行为的变化，并按年龄、性别和种族进行分层分析。
政策变化前，新氯氮平处方的月均发生率从9.86（标准差0.93）上升至政策变化后的14.99（标准差3.49）（单位：每10,000人月），而时点患病率从0.06上升至0.07。ITS分析显示，政策变化后发生率无显著即时水平变化（β = ?0.52，95%置信区间：?3.87至2.83；p = 0.751），但政策后斜率显著为正（β = 0.76，95%置信区间：0.28–1.14；p = 0.002），对应至2026年4月发生率从每10,000人月12.14上升至26.45。按年龄分层分析未显示统计学显著的policy后斜率变化，但<25岁年龄组观察到最大的数值增幅。
这些数据表明，氯氮平REMS终止与氯氮平起始使用的渐进性增加相关，但未出现即时的处方转变。氯氮平处方的总体时点患病率仍然较低，提示REMS以外的障碍继续限制其使用，需要针对性的干预和进一步研究。
论文解读文章
一、研究背景与问题
精神分裂症是一种严重、慢性且致残的精神疾病，在全球疾病负担研究中估计造成1650万残疾调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs），在20岁及以上成人精神疾病负担中位列第三。约四分之一的首次发作精神分裂症患者会发展为治疗抵抗性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia, TRS），即对两次或以上充分抗精神病药试验反应不足；若计入初始治疗有效但随后复发的患者，TRS比例可高达精神分裂症患者的三分之一。氯氮平是唯一经FDA批准用于TRS治疗的药物，被广泛视为TRS的金标准治疗，在总体症状改善、精神科住院、全因停药及死亡率等真实世界结局方面均有充分证据支持其疗效。
然而，氯氮平被描述为“精神病学中利用最不充分的循证治疗之一”。一个重要障碍是对严重中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症这一罕见但可能致命的副作用的担忧。1975年氯氮平在芬兰上市六个月后，17例患者发生粒细胞缺乏症，其中8例死亡，导致多个国家撤药，美国直至1989年才批准使用。此后经历了多代血液学监测登记系统，最终整合为2015年的氯氮平风险评估与缓解策略（REMS）项目。REMS要求处方医师和药房认证、患者注册，并在配药前验证绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC）结果。虽然REMS旨在降低粒细胞缺乏症风险，但其行政要求——包括强制性报告和监测程序——成为一把双刃剑，被认定为阻碍氯氮平处方的障碍之一。
美国氯氮平全国处方率通常低于10%，且在不同医疗系统、保险人群和地理区域间存在显著差异。2015至2020年Medicare数据分析显示，人口调整后的氯氮平处方量下降18%，各州间差异最高达九倍。国际比较中，氯氮平利用率在不同国家间差异可达300倍，芬兰处方率最高，而美国通常处于较低处方国家之列。这些差异部分归因于监管框架的差异：美国历史上要求前六个月每周ANC监测、随后六个月每两周一次、之后终生每月一次；而多个欧洲国家采用较短周期的每周检测，欧洲药品管理局（EMA）允许连续两年无中性粒细胞减少症后改为年度监测。
2025年2月，FDA宣布不再要求处方医师、药房和患者参与REMS项目，并指示氯氮平生产商更新处方信息以移除ANC血检的强制报告要求。该决定基于FDA重新评估认为REMS已无必要确保氯氮平获益大于严重中性粒细胞减少症风险，现有黑框警告和产品标签已提供充分的风险缓解。REMS项目于2025年6月13日正式取消。尽管多项专家评论假设REMS取消将通过减少处方医师、药房和患者的后勤负担促进氯氮平更频繁的起始使用，但截至目前，尚无研究在国家级层面实证评估REMS终止是否带来可测量的处方行为变化。政策取消后氯氮平处方究竟出现即时转变、渐进变化还是毫无变化，仍不清楚。
二、研究目的与设计
本研究旨在利用TriNetX全国数据库的大规模真实世界数据，开展中断时间序列（ITS）分析，评估氯氮平REMS终止对氯氮平处方模式的影响，并考察年龄、性别和种族等患者亚组间的差异。
三、关键技术与方法
本研究为回顾性研究，使用TriNetX美国协作网络数据库的去标识化电子健康记录（electronic health records, EHR）数据，该数据库覆盖超过70家医疗机构的1亿余例患者，提供人口学、诊断、用药等纵向数据，符合HIPAA隐私规则。研究经西弗吉尼亚大学人类研究保护项目审查确定为非人类受试者研究，无需IRB审查。研究人员使用国际疾病分类第十版（ICD-10）代码F20（精神分裂症）和F25（分裂情感性障碍）识别出201,335例来自62家美国医疗机构的患者，研究期自2024年1月1日至2026年5月1日，仅纳入≥18岁成人。按月计算氯氮平处方发生率和时点患病率，发生率以每10,000人月为单位，并全部按年龄组、性别和种族分层。ITS分析以2025年3月作为干预点以捕捉政策初步变化后的即时时期，敏感性分析以2025年6月（REMS正式取消月份）为干预点。采用考虑自相关的分段回归模型，使用R软件和ggplot2包进行可视化和分析。
四、研究结果
4.1 总体比较分析
政策前后比较显示，新氯氮平处方月均发生率（每10,000人月）从9.86（SD 0.93）大幅上升至14.99（SD 3.49），但月均新发病例数从154（SD 13）小幅下降至140（SD 34），与风险人群的显著下降同时发生。尽管绝对时点病例数从9503（SD 98）降至7682（SD 1767），月均时点患病率仍从0.06上升至0.07。
4.2 中断时间序列分析
政策前时期发生率保持稳定，斜率不显著（β = 0.05，p = 0.712）。2025年3月后无即时水平变化（水平变化 = ?0.52，95% CI: ?3.87至2.83，p = 0.751）。但从2025年3月至2026年4月，发生率随时间显著上升（β = 0.76，p = 0.002），对应发生率从每10,000人月12.14渐进上升至26.45。
4.3 年龄分层分析
三个年龄组（<25、25–64、≥65岁）均未显示统计学显著的即时水平变化或政策后斜率变化。但所有年龄组均观察到正向的政策后斜率变化估计值，其中<25岁年龄组数值增幅最大（β = 0.55）。值得注意的是，该年龄组在政策前已呈现显著上升趋势（β = 0.51，p = 0.007），提示年轻患者氯氮平起始使用在政策变化前已在增加。
4.4 性别分层分析
女性和男性的发生率呈现相似的时间模式，两者均有政策后增加，但男性的增幅略大于女性。
4.5 种族分层分析
亚洲人（p = 0.018）、黑人或非裔美国人（p = 0.003）、白人（p = 0.011）和未知种族（p < 0.001）均显示统计学显著的政策后发生率增加。其他种族呈现有限或非显著的温和上升趋势，而美洲印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民的发生率下降。
4.6 敏感性分析
以2025年6月为干预点的敏感性分析与主要分析结果一致：政策前时期发生率稳定（β = 0.16，p = 0.136），无即时水平变化（水平变化 = ?1.41，p = 0.385），但2025年6月至2026年4月期间发生率显著上升（β = 1，p = 0.001），对应从每10,000人月11.60上升至26.45。
五、讨论与结论
研究讨论指出，REMS终止后氯氮平处方发生率从9.86上升至14.99，时点患病率从6%升至7%。尽管未观察到即时变化，但政策后14个月显著斜率增加出现在总人群和风险人群分母均下降的背景下，反映发生率上升主要由处方率驱动而非绝对病例数增加。敏感性分析的一致性结果表明REMS取消的效果是渐进出现的而非突然的，符合处方行为改变需要时间传播和临床采纳的规律。
亚组异质性方面，<25岁年龄组增幅最大但未达统计学显著，该组政策前已有显著上升趋势，可能反映向TRS中更早考虑氯氮平的更广泛转变，与近期随机临床试验证据一致。男性增幅大于女性，与既往研究相符，可能涉及症状学、抗精神病药反应率及副作用方面的性别差异。亚洲患者增幅最大，可能反映REMS相关障碍减少以及对祖先相关氯氮平代谢和剂量差异认识的提高。
尽管政策后处方增加，氯氮平利用率仍然较低（平均时点患病率0.07），凸显其持续利用不足。研究无法确定REMS取消是否直接改善了可及性或起始使用，其他同期因素也可能有所贡献。变化幅度不足提示监管障碍只是多因素问题的一个组成部分。
研究结论：这项真实世界全国性研究发现，REMS项目终止后氯氮平处方呈渐进性增加。虽然研究设计不允许因果推断，但结果表明监管变化可能与氯氮平利用率改善相关。然而，缺乏即时的处方转变以及氯氮平利用率持续偏低表明，其他障碍仍然存在。除监管改革外，还需要额外策略以进一步推动氯氮平在可能受益人群中的采用。
