Ti–BINOL催化Keck不对称烯丙基化在天然产物合成中的关键立体决定性应用与方法学进展（2018–2026）：从经典Lewis酸催化到无锡协同双催化

《RSC Advances》：Keck asymmetric allylation in natural product synthesis: applications and developments (2018–2026)Open Access

　　

在研究人员2017年综合评述之后，本更新综述强调Ti–BINOL催化的Keck不对称烯丙基化（Keck asymmetric allylation）在现代全合成中不断演变且关键的作用。该方法因操作简便和卓越的对映控制（enantiocontrol）而备受推崇，仍是合成光学活性高烯丙醇（homoallylic alcohols）及组装复杂分子架构的基石。本文综述其在近期多个结构多样且具生物活性目标分子合成中作为关键立体决定步骤（stereodefining step）的应用，包括(+)-ineleganolide、(+)-sieboldine A、ieodomycin衍生物、latrunculin B、(–)-melearoride A、PF1163B、cryptorigidifoliol G、cryptoconcatone I及antarlides A–F。除传统应用外，本综述还涵盖近期提高反应效率的方法学进展，包括修饰配体骨架（modified ligand frameworks）和优化添加剂体系（optimized additive systems）。研究人员亦讨论拓展该反应经典范围的前沿策略，尤其强调使用手性醛（chiral aldehydes）和双钯催化（dual palladium catalysis）的新兴三组分不对称Tsuji–Trost烯丙基化（three-component asymmetric Tsuji–Trost allylations）。

1 Introduction

Keck不对称烯丙基化由Gary E. Keck开发，核心是Ti(OiPr)₄与对映纯BINOL原位生成手性Ti^IV–BINOL Lewis酸催化剂，促进烯丙基亲核试剂对醛的对映选择性加成，构建光学活性高烯丙醇。该方法操作简便，无需过量BINOL，也无需强制使用分子筛等苛刻条件。催化剂制备A–D通过改变BINOL/Ti(OiPr)₄比例及添加三氟乙酸（TFA）、4 ?分子筛等影响产率和ee。Mikami提出分子筛提供痕量水以生成活性催化物种；TFA质子化异丙氧基，提高Ti–O键不稳定性。活性物种常为动态寡聚或氧桥双金属Ti–O–Ti，提供协同Lewis酸活化。改良体系如TiCl₄/Ti(OiPr)₄/Ag₂O生成TiCl₂(OiPr)₂，Ag₂O作为卤化物清除剂并促进氧桥双金属形成。B(OMe)₃、iPr₂BEt等添加剂可加速反应。修饰BINOL配体、取代烯丙基锡烷和双Ti^IV氧化物催化剂进一步拓展反应。典型条件为醛与烯丙基三丁基锡在CH₂Cl₂或甲苯中，0 °C至室温，5–20 mol% BINOL–Ti，高产率和常>99% ee。2018–2026概念转变包括：亚毫摩尔催化剂负载；底物/亲核试剂普适性扩展至官能化C₂取代锡烷和α,β-不饱和醛；反应时间与促进体系优化；从基础片段合成转向大环组装和多立体中心后期立体决定步骤。

1.1 Mechanism of Keck asymmetric allylation

提出催化循环为：Ti^IV异丙氧化物与对映纯BINOL配位形成Lewis酸，活化醛羰基；BINOL手性环境控制亲核进攻方向。烯丙基三丁基锡经六元椅式Zimmerman–Traxler过渡态加成，形成Ti结合烷氧基中间体，随后Sn–O键形成释放高烯丙醇并再生催化剂。非线性效应表明，同手性BINOL–Ti二聚体比meso二聚体活性更高，导致手性放大。Corey立体化学模型提出CH–O氢键稳定优选过渡态；Reetz指出有效C–H?O氢键需H?O距离短于范德华半径之和，且醛羰基氧需强配位于手性Ti Lewis酸。BINOL绝对构型决定三维手性环境。改良Keck-type体系，尤其手性bis-Ti^IV oxide（Ti–O–Ti）催化剂，可通过双位点协同活化醛，增强Lewis酸性，形成更刚性的过渡态，提高速率和ee；其精确机制仍在研究。

1.2 Comparative evaluation with alternative asymmetric allylation methodologies

与Brown（Ipc₂B-allyl）和Roush酒石酸酯衍生烯丙基硼酸酯相比，后两者虽具优异立体控制并可经刚性六元椅式过渡态预测，但需化学计量手性诱导剂、产生有机硼废料并需?78 °C低温。Krische Ir或Ru催化转移氢化烯丙基化具有较高原子经济性，可直接偶联醇或醛与烯丙醇/烯烃。Keck法优点在于催化量Ti–BINOL、试剂易得且空气稳定、近室温操作、对酸敏感官能团和晚期结构修饰耐受较好，因此在复杂天然产物合成中常被优先采用。

2 Recent applications in synthesis of natural products

本更新综述选择目标基于三点：Keck反应作为关键立体中心定义或片段偶联步骤；引入新添加剂体系或修饰配体架构；目标分子结构复杂性。天然产物是生物活性分子和药物发现的重要来源，Keck不对称烯丙基化可高效构建多用途高烯丙醇中间体。

2.1 Synthesis of (?)-kunstleramide

Venkateshwarlu等以3,4-二甲氧基苯乙醛为底物，(S)-BINOL–Ti(OiPr)₄催化Keck烯丙基化，快速建立关键C–OH手性中心，得到高烯丙醇96% ee，避免低温Brown/Roush烯丙基化和有机硼副产物纯化。

2.2 Synthesis of cryptoconcatone I

Acharyya等以E-肉桂醛为底物，采用TiCl₄/Ti(OiPr)₄/(S)-BINOL/Ag₂O体系，获得关键高烯丙醇中间体85%收率和98% ee。

2.3 Syntheses of Δ¹²-prostaglandin J natural products

Jiaming等将己醛经手性Ti–BINOL催化烯丙基化，得到高对映选择性高烯丙醇，安装9-碳立体片段；后续通过交叉复分解或链延伸、羟基保护、交叉偶联或烯化连接环戊烯酮核心，并修饰ω-端。

2.4 Synthesis of (?)-melearoride A

Yasam和Pabbaraja以n-己醛为底物，(S)-BINOL–TiCl₄催化烯丙基化，得到高对映选择性高烯丙醇，建立后续大环合成所需关键手性中心。

2.5 Synthesis of PF1163B

同一研究组以n-己醛为底物，(S)-BINOL–TiCl₄/Ag₂O催化Keck烯丙基化，高对映选择性得到高烯丙醇，用于汇聚合成PF1163B。

2.6 Synthesis of cryptorigidifoliol G

Choudhury等完成(1S,5R,7S)-和(1S,5R,7R)-cryptorigidifoliol G首次不对称全合成，Keck烯丙基化高对映选择性构建关键高烯丙醇中间体（最高98% ee），并确认绝对构型为(1S,5R,7S)。

2.7 Synthesis of mycalol and 4-epi-mycalol

Rodney等以己醛为底物，经手性Ti–BINOL催化烯丙基化得到高烯丙醇中间体，80%收率和96% ee，用于更短、更高效的模块汇聚路线合成mycalol及其C-4差向异构体。

2.8 (?)-Ieodomycins B

Sung等将1,3-丙二醇经单苄基化和Swern氧化所得醛进行(S)-BINOL–Ti(OiPr)₄催化Keck烯丙基化，高收率和高ee得到高烯丙醇，建立C₅位所需立体化学。

2.9 (+)-Ieodomycins A and B

Sung等从1,3-丙二醇或4-戊炔-1-醇制备醛中间体，经BINOL–Ti催化烯丙基化立体选择性引入C₅羟基，高对映控制得到高烯丙醇中间体。

2.10 Synthesis of antarlides A–F

Ghosh等在antarlides A–F的C₈–C₂₃片段合成中两次使用Keck烯丙基化。第一次以(R)-BINOL–Ti催化醛39烯丙基化，形成C₁₉高烯丙醇，95:5 dr；第二次类似条件建立C₁₁立体中心，得到94:6 er。

2.11 Synthesis of colletotrichamide A

Nemilikonda Sravan Kumara等合成colletotrichamide A的C₁₉–C₃₀片段，已知醛经手性BINOL–Ti催化烯丙基化，得到高烯丙醇80%收率和10:1 dr。

2.12 Synthesis of volvalerenol A

Sahoo等以(R)-BINOL–Ti^IV催化醛中间体烯丙基化，得到高烯丙醇76%收率并作为单一非对映体，用于volvalerenol A对映选择性合成。

2.13 Synthesis of kavaratamide A

Venkateshwarlu等以辛醛为底物，(R)-BINOL–Ti^IV催化低温烯丙基化，得到手性高烯丙醇60%收率，并建立kavaratamide A中(3S)-3-羟基癸酸片段所需立体中心。

2.14 Latrunculin B

Gamet等在latrunculin B全合成中，以手性BINOL–Ti催化醛烯丙基化构建C₇–C₁₃片段，得到高烯丙醇约90%收率和99:1 dr，建立关键C₁₁立体中心。

2.15 (+)-Ineleganolide

Yu等合成(+)-ineleganolide时，第一步以Keck烯丙基化将商品化醛与烯丙基三丁基锡反应，得到烯丙醇93%收率、99% ee，并在C₁₀建立(S)-构型；最终产物76%分离收率和dr >20:1。

2.16 (+)-Sieboldine A

El-Gaber从5-(p-甲氧基苄氧基)戊炔出发完成(+)-sieboldine A首次全合成。优化后，醛59与2-((三丁基锡基)甲基)烯丙基乙酸酯在手性μ-oxo-Ti–BINOL（Maruoka型）催化剂下反应，得到二烯炔衍生物，表现出完全γ-区域选择性、高对映控制，并经后续转化得到天然产物。

3 Limitations, substrate scope boundaries, and incompatibilities

经典Ti–BINOL催化Keck不对称烯丙基化广泛用于复杂分子组装，但存在化学、操作和实际限制。

3.1 Substrate scope and steric crowding

无位阻线性脂肪族、芳香族和α,β-不饱和醛通常具高立体控制。高位阻α-支链或α,α-二取代脂肪醛因开放anti-periplanar过渡态位阻拥挤，反应速率显著降低，ee常<70%。高电子富集或高共轭烯醛的羰基Lewis碱性降低，可导致转化慢或竞争副反应。

3.2 Functional group compatibility

Lewis酸性Ti^IV中心对强Lewis碱性配位官能团敏感。伯胺、仲胺、吡啶、碱性氮杂环和未保护硫醚可竞争配位或毒化Ti催化剂，抑制周转，使用前常需保护。

3.3 Catalyst loading & reaction kinetics

经典方案通常需10–20 mol%催化剂以实现合理反应时间；未活化脂肪族底物在无外源促进剂或添加剂时需3–7天。现代以修饰双Ti或预组装μ-oxo催化剂降至亚毫摩尔水平；TFA、TiCl₄共催化剂或有机硼添加剂可加速烷氧基交换并避免催化剂失活。

3.4 Scalability and toxicity issues

经典Keck烯丙基化依赖烯丙基三丁基锡，存在有机锡毒性、产物残留锡和纯化困难，尤其多克级规模不适合工业过程。绿色替代包括烯丙基三氟硼酸钾、烯丙基硅烷和未功能化烯烃。

4 Recent advances and future perspectives: bridging classical Lewis acid catalysis and synergistic dual catalysis

经典Keck烯丙基化依赖预形成有机金属对羰基的亲核加成，由Ti^IV Lewis酸活化。近期不对称烯丙基化向协同多催化平台转变。Liu等报道2024年三组分Tsuji–Trost烯丙基化，利用双钯/手性醛催化实现不对称C-烯丙基化，无需有机锡。该机制不同于Ti–BINOL Lewis酸催化，是外部互补前沿。现代方法试图保留Keck高立体化学保真度，同时避免有毒有机锡和化学计量亲核试剂。双催化体系可同时活化亲电体和亲核体，例如手性醛有机催化与钯催化结合，使瞬态烯胺与烯丙基碳酸酯或醇进行对映选择性三组分Tsuji–Trost C-烯丙基化。金属光氧化还原平台结合Ir光氧化还原催化剂与手性Ni或Ti配合物，可在温和条件下实现羰基衍生物与未功能化烯丙基卤或原料烯烃的交叉亲电偶联。未来可能将修饰Ti–BINOL框架的操作稳健性和高Lewis酸性，与绿色无锡烯丙基替代物在协同双催化条件下结合。

5 Conclusion

Ti–BINOL催化Keck不对称烯丙基化已成为构建复杂天然产物和光学活性高烯丙醇的重要工具，其操作简单和高立体化学保真度保证其在全合成中的持续常规使用。未来挑战包括：发展温和Ti–BINOL催化体系，使用良性、原子经济的烯丙基替代物如烯丙基三氟硼酸钾、烯丙基硅烷或未功能化原料烯烃，并保持类似反应性和晚期官能团耐受性；从传统10–20 mol%负载转向亚毫摩尔或ppm级负载而不损失动力学效率或对映控制；将调谐Ti–BINOL框架与光氧化还原或电催化结合，实现从丰富有机卤化物或醇前体直接交叉亲电烯丙基化。解决这些前沿问题将把Keck Lewis酸催化的经典遗产与绿色可持续方法学连接起来。