嵌入型Morgan指纹（eMFP）用于更高效机器学习分子性质预测的压缩表征策略

《Advanced Intelligent Discovery》：Embedded Morgan Fingerprints for More Efficient Molecular Property Predictions With Machine Learning

　　

高维分子指纹已成为化学机器学习（chemical machine learning, ML）的隐性瓶颈，其中在大型、化学多样性数据集中的位冲突（bit collisions）以及不断攀升的计算成本限制了模型发现。本研究引入嵌入型Morgan指纹（embedded Morgan Fingerprint, eMFP），一种将标准Morgan指纹（Morgan Fingerprint, MFP）压缩为由压缩因子控制的连续取值、低维表示的后处理方案。在三个规模递增的分子数据集（RedDB、Non-Fullerene Acceptors（NFA）和QM9）、五个回归模型以及基于骨架感知的嵌套交叉验证（scaffold-aware nested cross-validation）下的四种编码配置中应用时，eMFP在中等压缩下保持树基方法（tree-based methods）对全长指纹的预测能力，而在其他情形表现出更依赖模型和设置的行为。其连续输出与傅里叶特征神经网络（Fourier Feature Neural Networks, FFNN）配合良好，与原始二值指纹相比，它们与正弦特征映射的相互作用更自然，并一致缩短每次试验的训练时间。总之，这些结果将eMFP定位为一种简单的、即插即用的路线，用于获得更具可扩展性的分子表示，在保持准确性的同时减轻模型开发的计算负担。

在化学信息学中，Morgan指纹（Morgan Fingerprint, MFP）或扩展连通性指纹（extended-connectivity fingerprints）已被广泛用于机器学习（machine learning, ML）的分类、性质预测回归、聚类与分子结构生成。MFP通过迭代散列每个原子的空间邻域生成二值向量，可捕捉完整分子结构中特定分子片段的存在。然而，MFP主要面向小分子设计与验证，常难以捕捉大小、形状等全局分子特征，也难以区分较大分子的结构差异，如扩展环系中的区域异构体；高维指纹还会在大型、化学多样数据集上加剧过拟合。另一个易被忽视的问题是位冲突（bit collision）：固定长度二值指纹在大或化学多样数据集中可能将不同分子子结构映射到同一位点，使下游模型面对模糊表示并削弱泛化。降维与嵌入技术被用于缓解高维特征空间问题。基于此，研究人员提出嵌入型Morgan指纹（embedded Morgan Fingerprint, eMFP），一种对MFP二值向量进行后处理的嵌入方案，将线性独立维度映射为紧凑连续表示，压缩程度由压缩因子控制并可逆映射恢复原始数据；其概念上扩展了此前用于单类别变量序列的One Hot Encoding嵌入方法。eMFP作用于高维MFP（16384 bits），以最小化位冲突，并将结果压缩为连续表示。该连续性质与傅里叶特征神经网络（Fourier Feature Neural Network, FFNN）变换更匹配：二值MFP输入在该变换下接近退化，而连续eMFP可真正丰富非线性特征空间。研究人员在三个规模递增的分子数据集、五个回归模型、四种编码配置和骨架感知嵌套交叉验证（scaffold-aware nested cross-validation, CV）下评估eMFP，并用配对t检验、Bonferroni校正和Cohen’s d进行统计与实践显著性评估。结果表明，eMFP在中等压缩下对树基方法保持全长指纹的预测能力，在其他设置中更依赖模型与配置；其连续输出与FFNN配合更好，并一致缩短每次试验训练时间。总体而言，该工作将eMFP定位为一种简单、即插即用的可扩展分子表示路线，在保持准确性的同时缓解模型开发的计算负担，并可能推广到其他依赖类似二值表示的数据密集领域。

关键技术方法：数据集来自QM9（132165个小有机分子）、Non-Fullerene Acceptors（NFA，51250个光伏电子受体有机分子）和RedDB（15240个醌与氮杂芳族电活性化合物），均含密度泛函理论（DFT）计算的HOMO、LUMO和HOMO–LUMO能隙能量。清洗后以Bemis–Murcko骨架进行50/50 ScaffTrain/ScaffTest划分；用RDKit计算73个归一化描述符；经唯一比特、RAM、计算时间和内部多样性选择16384 bits MFP。eMFP通过重塑、二进制转十进制、最大值归一化和连续向量生成实现。回归模型为RF、GBR、KNR、MLP和DNN；编码配置为仅指纹、指纹+描述符、FFNN变换、FFNN(指纹+描述符)；采用5外层/5内层嵌套CV和Optuna TPE超参数优化。

研究结果如下。3.1 Hash-Folding MFP：研究人员评估不同MFP长度的RAM、计算时间、唯一比特数和内部多样性（internal diversity, ID）。RAM和计算时间随数据库大小与比特数增加；唯一活性比特数随长度增加趋于平台，表明在实用指纹长度下位冲突可忽略，活性比特可近独立；ID在16384 bits达到平台，继续增加差异可忽略。因此选择16384 bits作为后续MFP大小。3.2 PCA of MFP and eMFP：通过主成分分析（PCA）比较ScaffTrain子集的MFP与eMFP，发现低至中等压缩因子8–32能保持化学空间拓扑分布，与MFP投影高度重叠；更高压缩因子（如64）出现潜在空间向原点塌缩并损失判别力，建议最大压缩因子32。FFNN变换如高频方差放大器，可拉伸分布并部分缓解密度塌缩；加入RDKit描述符有助于保留主成分方向上的方差。3.3 Predictive Performance of eMFP Encodings：以NFA ScaffTest上GBR为例，通过散点图、核密度估计（Kernel Density Estimation, KDE）和R²随压缩因子变化分析，观察到一致阈值效应：低压缩时eMFP的预测分布和R²接近MFP，KDE重叠可比；高压缩时性能显著下降，R²相对MFP降低可达0.35，KDE重叠低于80%。过渡发生在中等压缩附近，并与PCA结果一致。FFNN变换的Cases 3和4对压缩稍更耐受。结论是低压缩eMFP可作为GBR的竞争性替代，压缩与精度权衡可指导选择。3.4 Statistical Comparison of eMFP Against MFP：统计框架显示，对R²和MAE，直接指纹Cases 1和2中高压缩时MFP优于eMFP，显著损失集中于高压缩；低压缩多数无显著差异，部分达到等价。FFNN变换下，低压缩eMFP在相当比例比较中与MFP相当或更好，GBR出现显著胜出。部分比较为大效应但功效不足。训练时间方面，eMFP在绝大多数比较中降低平均每次试验训练时间（mean training time per trial, MTTT），统计显著且几乎无损失，时间减少随压缩因子增大。中等压缩在效率与性能间更有利。

讨论部分指出，分子表示性能不仅取决于指纹类型，也取决于学习算法和压缩水平，没有表示在所有场景一致占优。RedDB的变异最大，可能由于Bemis–Murcko骨架划分使测试集脚手架与训练集差异较大，任务更接近外推，且RedDB是评估中最小的数据集。压缩水平影响较一致：中等压缩（≤32）通常保持与MFP相当的性能，超过后逐渐损失，高压缩更明显，与PCA一致。树模型RF和GBR最稳定；KNR在MFP和eMFP下性能有限，对压缩敏感，可能因距离度量和表示几何变化；MLP和DNN表现居中，在QM9和部分NFA中MFP常优于eMFP，可能因不同压缩水平需不同架构与超参数，而研究中统一了搜索过程与预算。描述符直接拼接未一致提升性能；FFNN对MFP和eMFP作用不同，对eMFP连续变量可产生更具表达力的非线性表示。总体上，eMFP在中等压缩（尤其≤32）是可行替代，树基模型最一致，KNR与神经架构需进一步研究。

结论部分翻译：这项研究将eMFP确立为一种简单后处理路线，将高维MFP（16384 bits）压缩为由压缩因子控制的连续、低维表示，明确目标是减轻分子性质预测工作流中的位冲突和计算负担。在三个数据集（RedDB、NFA和QM9）、五个回归模型、四种编码配置和六个压缩因子下，采用骨架感知嵌套CV方案评估，eMFP系统评估了指纹压缩如何影响预测性能与计算成本。对于中等压缩水平，eMFP在多个配置中显示与MFP相当的预测性能；散点图、KDE比较、R²和MAE中未见系统退化，尽管跨数据集、模型和配置存在变异。在FFNN变换设置下，一些配置相对MFP有差异，可能与变换和输入表示性质之间的交互有关。对于较大压缩因子，预测性能逐渐下降，更明显效应出现在中等压缩之后，并在更高压缩时更显著。该趋势与PCA分析大体一致，但在所有数据集间并不完全一致。eMFP的计算成本通常低于MFP，大多数比较中观察到训练时间减少，少数显示运行时间增加。尽管计算成本随压缩因子增加继续降低，本研究的预测结果提示中等压缩在计算效率与预测性能间提供更有利平衡。在该范围内，减少的训练时间可在固定计算预算下支持更广泛超参数优化。因此，除表示紧凑性外，eMFP还与降低的计算成本相关，在时间和资源约束下可能有利。eMFP行为因学习算法而异：KNR对压缩更敏感，可能与其依赖距离计算及表示几何对邻域结构的影响有关；树基模型RF和GBR在中等压缩下通常保持竞争性预测性能，随压缩增加显示预期下降。这些观察提示选择压缩水平时应考虑分子表示与学习算法的相互作用。统计评估使用5个外层折，可能限制中等效应检测；研究限于回归任务和三个分子数据集，因此向其他分子领域、任务形式或数据机制的可推广性仍不确定。未来工作可探索eMFP在分类和多任务学习、自适应或数据驱动压缩策略，以及与放弃固定长度指纹从而从构造上避免位冲突的图基或其他分子表示进行系统比较。总之，研究结果表明，在中等压缩下eMFP可提供计算高效表示，同时在某些模型类别中大体保持预测性能；但其行为仍对数据集、模型和编码配置敏感，需在更广泛任务和实验设置中进一步验证以界定适用范围。