动脉粥样硬化性心血管疾病中训练免疫与炎症编程的新兴证据

《Canadian Journal of Physiology and Pharmacology》：Emerging evidence of trained immunity and inflammatory programming in atherosclerotic cardiovascular disease

　　

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球发病率和死亡率的主要原因，尽管在危险因素控制和降脂治疗方面取得了重大进展。炎症是动脉粥样硬化的核心驱动因素，参与疾病的起始、进展及超额心血管风险。本文总结了动脉粥样硬化的病理生理学，重点关注斑块发展和不稳定性背后的炎症机制、抗炎治疗策略，以及固有免疫细胞的表观遗传和代谢编程在持续未消退炎症中的新兴作用。

论文解读文章

一、研究背景与问题提出

动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、缺血性卒中和心肌梗死等一组影响心脏和血管的疾病。尽管在风险因素管理和降脂治疗方面取得了显著进步，ASCVD仍然是全球最常见的心血管疾病死亡原因，在美国约有1800万至2600万人患有临床ASCVD。传统观点认为动脉粥样硬化主要由血脂异常等代谢危险因素驱动，但越来越多的证据表明，炎症不仅是动脉粥样硬化的伴随现象，更是其发生和发展的核心驱动力。患者即使接受最佳降脂治疗，仍可能存在残余炎症风险，这提示单纯的降脂策略不足以完全控制疾病进展。因此，阐明驱动动脉粥样硬化中持续性炎症状态的代谢和分子基础至关重要。现有研究表明，高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）等炎症生物标志物与ASCVD风险密切相关，且这种关联在一定程度上独立于传统危险因素。此外，抗炎药物如卡那奴单抗（canakinumab）和低剂量秋水仙碱已在临床试验中显示出降低主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）风险的潜力，但也伴随感染风险增加等问题。基于此，深入探索固有免疫细胞如何被长期编程并维持促炎状态成为理解ASCVD发病机制的关键科学问题。

二、研究目的与意义

本研究旨在系统梳理动脉粥样硬化中炎症驱动的病理生理机制，重点探讨固有免疫细胞特别是单核细胞和巨噬细胞的表观遗传与代谢重编程——即“训练免疫”（trained immunity）——在ASCVD发生和进展中的作用。研究人员提出一个关键假说：循环外周血单核细胞及其前体细胞在心血管危险因素、合并症乃至遗传因素的长期作用下，会在表观遗传和代谢层面被“训练”，这种训练发生在临床症状出现之前数年。当这些被训练的细胞迁移到动脉壁并分化为斑块内巨噬细胞后，一旦遇到斑块内刺激信号，便会进入过度炎症激活状态，导致无法消退的炎症反应和斑块负担加重，即便危险因素得到控制和他汀类药物使用也难以逆转。这一概念的提出为解释为何部分患者在充分降脂治疗后仍存在残余炎症提供了新的理论框架，也为开发针对ASCVD的精准抗炎和表观遗传治疗策略开辟了潜在方向。

三、关键技术方法

本研究为一篇综述性论文，主要通过文献综合分析的方式展开论述。所引用的关键研究方法包括：1）利用CANTOS、COLCOT、LODOCO-2等大型随机对照试验评估抗炎药物（如抗IL-1β单克隆抗体卡那奴单抗、低剂量秋水仙碱）对MACE的影响；2）采用体外刺激实验分析来自症状性冠状动脉粥样硬化患者的外周血单核细胞的炎症表型，检测促炎细胞因子水平、糖酵解活性以及炎症基因的组蛋白甲基化修饰变化；3）运用基因敲除小鼠模型（如EZH2 CD4+ T细胞敲除小鼠、SETDB2缺失小鼠）研究特定表观遗传调控因子在动脉粥样硬化斑块进展和巨噬细胞极化中的作用；4）结合人源和小鼠原代单核细胞进行体外训练免疫研究，验证动脉粥样硬化相关训练免疫现象。

四、研究结果

1. 炎症与动脉粥样硬化

研究表明，糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症和吸烟等多种因素均促进动脉粥样硬化的发展。对于一级预防，初始管理围绕生活方式改变和危险因素控制，包括饮食调整、血压和血糖控制、戒烟及积极运动。对于高风险或已有ASCVD事件的患者，一线治疗为降脂治疗，最常用他汀类药物。值得注意的是，慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、慢性肾病和狼疮）以及低度炎症均与ASCVD密切相关。诊断性炎症生物标志物hsCRP与ASCVD风险强烈相关，且这种关联在一定程度上独立于传统危险因素。即使在接受最佳降脂治疗的患者中，这种关联仍然存在，凸显了抗炎治疗的潜在价值。在抗炎治疗方面，CANTOS试验显示卡那奴单抗使基线CRP升高的临床ASCVD患者的MACE风险降低15%，但同时也增加了严重和致命性感染。低剂量秋水仙碱虽获FDA批准用于ASCVD二级预防，但多项研究（COLCOT、LODOCO-2、CLEAR SYNERGY OASIS 9）结果不一。靶向IL-6的抗体齐替维单抗（ziltivekimab）正在慢性肾病合并ASCVD及hsCRP升高患者中进行MACE预防研究。

2. 固有免疫细胞的表观遗传编程

研究指出，训练免疫——即髓系细胞的长期表观遗传编程赋予其持久的固有免疫记忆——可能先于临床ASCVD发生。一项研究发现，与无症状颈动脉粥样硬化患者相比，症状性冠状动脉粥样硬化患者的外周血单核细胞在体外刺激后表现出炎症表型，特征为促炎细胞因子增加、糖酵解上调以及炎症基因的激活性和抑制性组蛋白甲基化修饰改变。这种固有免疫细胞编程也见于其他心血管相关疾病，如射血分数保留的心力衰竭和肥胖。多项研究揭示了动脉粥样硬化中的表观遗传相互作用，包括转录因子结合、染色质乙酰化和DNA甲基化。具体而言，Zeste同源物增强子2（Enhancer of Zeste Homolog 2, EZH2）的表达在晚期人类颈动脉粥样硬化斑块中升高，并与不稳定斑块表型相关；EZH2 CD4+ T细胞敲除小鼠的动脉粥样硬化斑块减少，且巨噬细胞向抗炎表型极化。SET结构域分支蛋白2（SET Domain Bifurcated 2, SETDB2）在人和小鼠动脉粥样硬化斑块中表达上调，而SETDB2缺失则促进动脉粥样硬化进展和促炎表型，提示SETDB2在减弱巨噬细胞炎症反应中发挥作用。总体而言，斑块环境内的表观遗传改变可调节系统性炎症反应，促进动脉粥样硬化进展和事件发生，由此产生一个假说：这些表观遗传改变始于血液和造血器官（如骨髓），随后才发生迁移和进一步分化。

3. 训练免疫、慢性炎症易感性与临床ASCVD的意义

虽然几项人体研究聚焦于血液和斑块中可见的固有细胞训练，但关于这种训练免疫更上游起源的人体证据相对有限。尽管血低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）水平升高与动脉粥样硬化相关，但无心血管危险因素的个体仍可出现亚临床斑块。此外，部分接受适当降脂治疗的患者仍存在残余炎症，表明炎症编程可能在传统危险因素得到控制后依然持续存在。由于单核细胞和其他固有免疫细胞在外周循环中的寿命仅数天至数月，因此训练免疫很可能发生在或影响骨髓微环境中的祖细胞，从而改变其寿命或活化状态。鉴于从暴露于不同程度心脏代谢应激的人类获取骨髓及配对血液和斑块的局限性，大多数关于动脉粥样硬化中免疫编程的人体转化研究依赖外周血单个核细胞、斑块细胞和配对血浆来推断这些持久免疫印记的上游驱动因素。许多研究同时使用小鼠单核细胞和人单核细胞来佐证动脉粥样硬化相关的训练免疫发现，并利用原代人单核细胞进行体外研究。尽管需要更多研究来阐明ASCVD中单核细胞的具体表观遗传靶点，但表观遗传靶向疗法已在其他疾病中使用，包括实体瘤和血液癌症中的DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。这类疗法在ASCVD中的作用仍有待确定。

五、讨论与结论

讨论部分强调，尽管降脂和基于危险因素的治疗取得显著进展，ASCVD仍是发病率和死亡率的主要原因，这凸显了残余炎症风险在疾病进展中的重要性。越来越多的证据将慢性炎症定位为动脉粥样硬化的核心驱动因素，而非仅仅是其后果，其中固有免疫细胞特别是单核细胞和巨噬细胞发挥着关键作用。更重要的是，新兴数据表明，这些细胞的持久代谢和表观遗传编程创造了一种炎症易感性状态，这种状态先于明显的斑块形成，并且可能独立于传统心血管危险因素而持续存在。对这种固有免疫记忆的认识有助于更新对ASCVD发病机制的理解范式，并可能为生物标志物开发和靶向干预开辟新途径。

研究结论明确指出：随着对训练免疫、祖细胞参与和表观遗传调控理解的不断深化，这些见解将为开发旨在减轻动脉粥样硬化和改善长期心血管结局的精准抗炎和表观遗传疗法提供依据。