吡啶-2-亚磺酸钠：一种解锁邻位官能化掩蔽亚磺酸酯的双功能SO2转移试剂

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Pyridine-2-Sulfinate as a Bifunctional SO2 Transfer Reagent; Unlocking Structurally Diverse, Ortho-Functionalized Masked Sulfinates

　　

掩蔽亚磺酸盐已成为硫(VI)化学中多功能中间体。尽管SO₂转移试剂能够将其直接安装到芳烃上，但它们与空间位阻较大的邻位取代芳基卤化物的偶联效率仍然普遍低下。在此，研究人员报道了市售的2-吡啶亚磺酸钠（2-SO₂Py-Na）作为一种简便高效的SO₂转移试剂，可将2-吡啶基磺酰基（2-SO₂Py）安装到芳基碘化物和溴化物上。该方法并非通过邻位取代底物的直接偶联来克服上述局限，而是利用2-SO₂Py辅助基团在亚磺酸盐释放前进行导向的C─H官能化，从而提供一条通往邻位官能化产物的互补路线。该策略为邻位取代磺酰基衍生物（包括磺酰氟）提供了模块化合成途径。

掩蔽亚磺酸盐已成为硫(VI)化学中重要的多功能中间体，能够避免有机盐分离纯化的难题并实现多种磺酰基转化。SO₂转移试剂（STR）可将掩蔽亚磺酸盐直接安装至芳基/烷基卤化物，但已有试剂在邻位取代芳基卤化物上偶联效率普遍较低。邻位取代基常通过空间锁定生物活性构象来调节药物效力和靶点选择性，因此这一限制对药物化学影响显著。传统的β-亚磺酸酯类试剂（如STOPS-Na）脱保护条件温和但正交兼容性差；硅基类STR（如TBSOMS-Na、SES-Na）提供氟介导的选择性脱保护灵活性，但其在邻位官能化底物上的安装仍不高效。研究人员报道了市售2-吡啶亚磺酸钠（2-PySO₂Na，1d）作为高效STR，可将2-吡啶基磺酰基（2-SO₂Py）安装到芳基碘和溴上；更重要的是，2-吡啶基辅助基团可在亚磺酸盐释放前通过C─H活化导向邻位官能化，为合成具有药物相关性的邻位取代磺酰基骨架提供了模块化路线，包括传统方法难以获得的邻位取代磺酰氟。

研究结果表明：条件筛选后确立了三种有效催化体系（Cu(Hyp)₂，简称条件A；CuSO₄/DACH，条件B；CuI/HMNPC，条件C），其中条件A和C表现出互补的电子效应适用范围。条件C在富电子对位取代芳基碘上产量较好（86%–93%），但对间位富电子和缺电子底物效率显著下降；条件A则受电子效应影响较小，普遍适用于（杂）芳基碘化物（51%–79%）。芳基溴需在条件C基础上提高催化剂载量（条件Cb）或使用CuI/DMACH/Li₂CO₃体系（条件D）。克级实验显示1d可与4-溴苯甲醚在91%产率下制备3b。2-SO₂Py辅助基团可引导Pd催化的邻位卤化（氯、溴、碘），所得邻位卤代物可进一步经Suzuki–Miyaura偶联、C─H官能化、Sonogashira反应和三氟甲基化等实现多样化衍生。S─Py断裂是该策略的关键环节。研究发现烷氧基介导的断裂对邻位溴/碘代底物存在自由基链式脱卤和醚化副反应；TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物）可显著抑制脱卤，氘代实验表明醇的C─H键是氢原子主要来源。通过微波辅助NaOH/EtOH条件（135°C，15分钟）可获得邻溴亚磺酸盐90%产率，加入TEMPO后产率提高至95%。对于缺电子或对亲核试剂敏感的底物，先将吡啶基氧化为N-氧化物（UHP/TFAA）再断裂，可高效获得邻位溴代和氟代亚磺酸盐。断裂后原位衍生化可行：磺酰氟（74%–83%）、磺酰胺（79%）和苄基砜（82%）均顺利合成。与现有STR比较，2-PySO₂Na成本较低，脱保护通过亲核的吡啶基ipso取代实现，填补了正交性上的缺口，但在缺电子杂芳基亚磺酸盐方面不及STOPS-Na。最后，研究人员以临床候选药物Vidupiprant（AMG-853，DP1/DP2受体拮抗剂）及其邻位溴代类似物为对象，展示了该方法的实用价值：从市售4-环丙基溴苯经偶联（89%）、邻位卤化（73%–84%）以及一锅法铁催化还原磺酰化（71%–79%），简洁制得目标物，证明该平台可通过片段汇聚和后期发散策略加速构效关系研究。

关键方法：研究人员主要采用了以下技术策略：(i) 通过配体/碱组合的高通量筛选确定四种催化条件（A：Cu(Hyp)₂/K₂CO₃；B：CuSO₄/DACH/K₂CO₃；C：CuI/HMNPC/K₃PO₄；D：CuI/DMACH/Li₂CO₃）实现2-SO₂Py向(杂)芳基碘/溴的高效转移；(ii) 利用2-吡啶基的导向作用进行Pd催化C─H卤化，随后通过Suzuki、Sonogashira、C─H官能化等方法实现邻位多样化修饰；(iii) 采用碱/醇介导的S─Py断裂（微波加热），并对敏感底物使用UHP/TFAA氧化为N-氧化物后再断裂；(iv) 通过TEMPO捕获实验和氘代溶剂标记实验阐明脱卤机制；(v) 断裂产物不经分离直接进行原位衍生化（磺酰氟、磺酰胺、苄基砜），以及铁催化还原磺酰化一锅法用于Vidupiprant类似物合成。所有底物转化均通过定量核磁共振氢谱（qHNMR）监测，部分产物经HRMS确认。

在条件筛选与安装范围方面，初始文献条件仅给出24%–51%产率。引入羟基脯氨酸（Hyp）配体后CuI体系在90°C下产率提高至76%；进一步使用Cu(II)-L-羟基脯氨酸配合物（条件A）获得80%产率，CuSO₄/DACH（条件B）为84%，而CuI/HMNPC（条件C）以92%产率最优。底物范围测试显示条件A对电子效应不敏感，可兼容富电子和缺电子（杂）芳基碘化物（3i–p，51%–79%）；条件C更适合对位富电子底物（3a–e，86%–93%），而对间位富电子（3f–g，28%–85%）和缺电子底物（3i–k，27%–44%）效果较差。邻位取代碘苯在所有条件下均不理想（3r，<20%）。芳基溴上，条件Cb成功实现了富电子底物的偶联（3s–v，80%–94%），条件D则扩展至非富电子底物（3w–y，58%–78%）。这些对比实验说明：条件A和C的电子互补性为不同底物提供了选择性基础。

在衍生化研究方面，克级反应证明3b可从4-溴苯甲醚以91%产率制备。2-SO₂Py导向的Pd催化卤化得到邻溴代（4a，67%）和邻碘代（4b，74%）磺酰基吡啶。基于4b的Suzuki–Miyaura偶联可高效引入芳基、杂芳基及环丙基（4c–f，74%–92%）；噻吩C─H官能化（4g，75%）和Sonogashira反应（4h，86%）均兼容；[(Phen)CuCF₃]实现的三氟甲基化获得84%产率。Goldberg型三氟乙酰胺化收率较低（4j，23%），主要因脱卤和酰胺分解竞争所致，因已有文献报道邻位氨基掩蔽亚磺酸盐的替代路线而未继续优化。

在S─Py断裂与机制研究方面，最初尝试醇钠/醇条件时，邻溴和邻碘底物出现明显脱卤与醚化副产物。TEMPO（1当量）显著抑制脱卤（表2，entries 1–2）；MeOD实验中氢原子来源未显示氘标记（0.4%），而甲醇-d₄中产物含94%氘，证明醇C─H键是氢原子供体。加入对甲苯亚磺酸钠可抑制脱卤，提示加速S─Py断裂对提高选择性有叠加效果。微波辅助条件下NaOH/EtOH（2当量，135°C，15分钟）将邻溴底物选择性提至90:5:5，加入10 mol% TEMPO后达到95:痕量:4。缺电子底物如对-CF₃（3j″）、对-Cl（3k″）可定量断裂；对腈基底物改用温和条件（100°C，1.1当量EtONa）获得88%–92%产率。对亲核敏感及强吸电子底物，N-氧化策略（UHP/TFAA）先定量生成吡啶N-氧化物，再断裂获得邻溴（5f″）和邻氟（5g″）亚磺酸盐，两步收率分别为95%和92%，但该方法限于不为过氧酸破坏的官能团。

在原位衍生化与STR对比方面，断裂后不经分离直接加入AcOH/NFSI获得磺酰氟6a–d（74%–83%）；碘介导的氧化偶联获得磺酰胺6e（79%）；苄基溴烷基化得到砜7g（82%）。与STOPS-Na（2024）、SES-Na（2025）和TBSOMS-Na（2020）相比，2-PySO₂-Na反应时间更短（1小时，单步），成本更低（$120/mol），脱保护依赖亲核的吡啶基ipso取代；其关键优势是能够通过后修饰获得邻位取代掩蔽亚磺酸盐，而SES/TBSOMS体系在邻位安装上受限。

在药物化学应用方面，Vidupiprant（AMG-853）的已知合成路线依赖预官能化的三取代芳烃前体，邻位取代基多样性受原料可得性制约。研究人员以市售4-环丙基溴苯为起点，经1d偶联（89%，克级）得3t，继而2-SO₂Py导向的氯化/溴化得7a（84%）和7b（73%），最后通过一锅法流程——NaOH/EtOH微波断裂后加入硝基芳烃8a、NaHSO₃和FeCl₂/DMACH——经铁催化还原磺酰化得到Vidupiprant前体9a（79%）和其邻溴类似物9b（71%）。该路线展示出从单一共同中间体出发、在汇聚步骤前进行邻位多样化的优势；9b中的溴还可作为后期衍生化位点，为构效关系研究提供平台。

在讨论部分，研究人员比较了新方法与现有STR的适用场景：若后续步骤涉及强亲核试剂或强氧化条件，SES-Na的氟介导脱保护可能更合适；若涉及氟化反应或需要控制硅醚脱保护，PySO₂Na则提供正交选择性。STOPS-Na仍是在缺电子杂芳基亚磺酸盐合成上的优选。该互补性有助于根据目标下游转化选择最适STR。研究结论为：研究人员开发了2-PySO₂Na作为高效SO₂转移试剂，将2-吡啶基磺酰基安装到芳基碘和溴化物上；2-吡啶基磺酰基作为策略性辅助基团，通过Pd催化C─H活化实现邻位官能化，为结构多样化提供了新入口；吡啶基断裂和亚磺酸盐衍生化顺利进行，将简单砌块转化为多取代磺酰（胺）和磺酰氟。总之，这一方法为药物相关的、传统方法难以获得的磺酰基结构提供了模块化且实用的合成路径。