温度张力（thermo-tone）：压力与温度整合调控血管肌源性张力（myogenic tone）及组织血流的新机制

《Experimental Physiology》：Thermo-tone: A newly revealed mechanism of blood flow regulation

　　

肌源性张力（myogenic tone）能够动态控制组织血流。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）感知牵张并反射性调节小动脉口径（calibre）的这种内在属性，对维持毛细血管压力（capillary pressure）和血流储备（blood flow reserve）至关重要。120多年来，血压曾被认为是肌源性张力（myogenic tone）的唯一决定因素。研究人员最近的研究揭示，温度具有同等且关键的作用。这种被称为“温度张力”（thermo-tone）的特性，使动脉张力严格依赖热，其热敏感性（thermosensitivities）被调谐至接近静息组织温度（25–37°C）。研究人员在此讨论其潜在信号机制（signalling mechanisms）以及温度张力（thermo-tone）在血流稳态调节（homeostatic regulation）中的潜在作用。

1 VASCULAR MYOGENIC TONE（血管肌源性张力）

心血管系统向各器官输送血液，运输O₂/CO₂和营养物质，并调节体温。动脉平滑肌细胞收缩或舒张以调整血管直径；去甲肾上腺素、肾上腺素、一氧化氮等外源性信号调节血管平滑肌收缩性。除这些调节外，血管平滑肌细胞通过肌源性张力（myogenic tone）内在响应局部血压变化。肌源性张力是动脉平滑肌基本属性，压力升高引起收缩，压力降低引起舒张，维持恒定血流。至少两个血流动力学功能：稳定组织血流在约40–150 mmHg范围，保护下游毛细血管；建立血流储备，充分加压动脉可有超过50%肌源性张力，静息张力使血管舒张信号局部增加组织血流。肌源性张力在衰老、糖尿病和心血管疾病中受损。Bayliss 120多年前首次描述，机制仍涌现。压力肌动描记术（pressure myography）是金标准：离体动脉插管加压。腔内压增加产生血管平滑肌周向牵张，触发膜去极化并开放电压门控Ca²⁺通道Ca_V1.2，肌浆Ca²⁺增加触发收缩；机械激活Rho A–Rho激酶信号增加Ca²⁺敏感性，支持持续收缩。压力感知方面，机械激活离子通道证据不足；Piezo1存在但不参与正常肌源性张力。G蛋白偶联受体（GPCRs）在机械感觉中关键。血管紧张素受体（AT_1aR和AT_1bR）参与啮齿动物骨骼肌、脑和肠系膜动脉肌源性张力，是否适用人类尚待确定。其他G_q/11偶联GPCR，如组胺受体（H₁R）、毒蕈碱受体（M₅R）、内皮素受体（ET_AR）和加压素受体（V_1AR），支持TRP通道机械激活。G_q/11 GPCR通过磷脂酶C（PLC）信号激活血管平滑肌细胞（VSMC）转导通道和膜去极化。候选转导通道包括瞬时受体电位（TRP）家族TRPM4、TRPV1、TRPP1，以及钙激活氯通道anoctamin-1（ANO1）。

2 MYOGENIC TONE IS STRICTLY THERMOSENSITIVE（肌源性张力严格热敏感）

参与肌源性张力的TRPM4、TRPV1和ANO-1等通道温度敏感，提示其赋予肌源性张力热敏感性。Phan等发现，加压骨骼肌动脉仅在温度高于28°C时产生肌源性张力；温度更高时张力陡增，约40°C最大。肠、脑和皮肤动脉也严格温度依赖。半最大反应温度（T_1/2）组织依赖：肠和脑约35°C，骨骼肌约33–34°C，有毛皮肤约31°C，无毛皮肤双相T_1/2约24°C和38°C。这些值接近相应动脉静息组织温度，提示张力调谐至局部组织温度。外周动脉感受组织温度而非流入血液核心温度（约36–37°C），因为热损失和与静脉逆流热交换使皮肤和骨骼肌小动脉（50–150 μm）血液温度近似周围组织。无毛皮肤覆盖热交换器官，冷环境下高交感张力、低血流，热应激时交感张力解除、动静脉吻合开放，血流增加超过500%，皮肤接近核心温度；因此无毛皮肤有两种温度状态，双相温度敏感性反映之。T_1/2位于温度-张力关系最陡部分，肌源性张力对小幅热波动最大敏感。

3 WHAT ARE THE MOLECULAR UNDERPINNINGS OF THERMO-TONE?（温度张力的分子基础是什么？）

温度影响所有蛋白和酶反应，通常10°C增加使反应速率加倍，Q₁₀约2。Phan等发现动脉肌源性张力Q₁₀约11–20，皮肤动脉尤其高，提示高度温度敏感机制和专门热敏感蛋白。热TRP通道是候选，但温度敏感性也可能位于上游GPCR机械传感器和/或下游L型Ca²⁺通道及收缩装置。肌源性张力半最大压力（P_1/2）不受温度强烈影响（Q₁₀<2）；T_1/2约34°C也不受腔内压40–100 mmHg改变影响，提示压力和温度独立感知。牵张诱导血管平滑肌细胞内Ca²⁺释放（GPCR激活下游近端事件）从32°C升至37°C无显著改变，说明动脉机械感觉不高度热敏感。去极化诱导动脉收缩中，氯化钾在32°C和37°C反应近等效，提示L型通道门控和收缩装置热敏感性小。因此，温度张力位点可能位于转导通道。锐电极记录显示，压力诱导骨骼肌VSMC膜去极化温度依赖：28°C无，34°C明显。TRPV1和TRPM4介导骨骼肌动脉大部分肌源性张力，各贡献一半。药理拮抗剂验证显示，TRPV1介导温度张力T_1/2约31°C，TRPM4约33°C；整体张力是离散调谐TRP通道产物。肠和脑动脉TRPM4调谐至约33°C，但不表达TRPV1，其他热转导通道调谐稍高温度，解释整体T_1/2约35°C，候选包括ANO-1和TRPV2。体内小鼠血压记录显示，静脉给予TRPV1拮抗剂BCTC急性降低血压，因抑制TRPV1介导肌源性张力成分；该降压效应依赖体温。正常核心温度36°C（骨骼肌33°C）时BCTC降低血压约15 mmHg，核心温度降至32°C（骨骼肌29°C）时无反应，符合TRPV1介导温度张力缺失。TRPV1通常>40°C激活，但VSMC中阈值约30°C，因PLC信号降低其温度激活阈值。抑制PLC阻断大部分肌源性张力，仅残余15%在极高温度（T_1/2高于约39°C），TRPV1和TRPM4拮抗剂抑制残余张力。提示无其他刺激时TRP通道通常>39°C激活，PLC信号降低温度激活阈值。T_1/2不依赖压力仍待解释：可能TRP通道在基线压力20–30 mmHg已最大敏化（如完全PKC磷酸化），或压力/PLC信号产生激动剂激活TRP通道而不改变温度敏感性，如二酰甘油（DAG）和溶血磷脂酸（LPA）激活TRPV1而不改变热感知。精确机制需进一步研究。

4 THERMOTONE COUNTERACTS THE EFFECTS OF TEMPERATURE ON BLOOD FLOW（温度张力抵消温度对血流的影响）

温度显著影响血流。热疗将血流从内脏重定向至皮肤；核心体温升高导致交感神经介导肾和内脏血管收缩、皮肤血管舒张；加热皮肤也引起局部神经介导血管舒张。除神经机制外，加热直接影响血流。过去70年研究显示，局部加热对骨骼肌、骨、胃和肺血流/血管传导有显著影响。狗胃内加热15–38°C增加胃血流约3倍，与全身加热时交感介导内脏血管收缩相反；狗肺局部加热15–37°C增加血管传导约2.4倍；人肢体被动加热约25–37°C增加骨骼肌血流数倍。机制不明，至少两理论：局部加热导致动脉血管舒张，可能因剪切信号增强内皮一氧化氮（NO）产生和/或热诱导红细胞（RBCs）释放三磷酸腺苷（ATP）；局部加热增加血液流动性，包括RBC变形性和分散。许多研究报道每°C血液流动性增加约3–4%，其他报道更大，尤其高剪切应力（>6 dynes/cm²）。最小动脉剪切应力常>50 dynes/cm²，温度依赖血液流变学在微循环尤其相关。温度对血液流动性影响在体比体外更明显，可能反映RBC与内皮表面层相互作用。RBC变形性降低15%使离体灌注大鼠后肢全肢血管阻力增加约75%。镰状细胞病中RBC变形性降低损害毛细血管通过，冷暴露可诱发血管闭塞危象。这些提示组织加热或冷却可改变血液摩擦特性，进而改变微血管传导。Phan等用小鼠活体成像直接测量骨骼肌动脉直径和血流动力学，激光散斑对比成像测量血流速度。局部加热28°C至40°C使动脉直径减小至多40%；有或无α₁-肾上腺素能阻断结果相似，排除交感神经贡献，血管收缩符合温度张力。尽管血管收缩，加热动脉和静脉血流增加约2.5倍。32°C至38°C增加较小，更高温度灌注激增。用无钙介质加硝普钠阻断肌源性张力、完全舒张动脉后，加热仍增加血流约2.5倍，峰值36°C。这些发现表明：体内动脉对热刺激收缩；热诱导充血在完全舒张动脉持续，排除血管舒张机制，支持温度影响血液物理化学性质；温度张力在窄温度范围（骨骼肌30–39°C）控制血流，范围外无张力或张力最大，热充血不再受限。该温度范围组织特异，热敏感性调谐至局部静息组织温度，皮肤动脉温度激活最陡。脑温度波动和核心体温每日偏离热设定点可达4°C。温度张力可能作为稳态机制抵消温度变化对局部组织血流影响。环境温度升高增加成人外周水肿发生率，服用钙通道阻滞剂抑制肌源性张力者症状加重。

5 SUMMARY AND FUTURE PERSPECTIVES（总结与未来展望）

肌源性张力是控制组织血流的重要自动调节机制。Phan等表明，阻力动脉肌源性张力内在热敏感，并调谐至局部组织温度，由血管平滑肌热敏感TRP通道包括TRPV1和TRPM4介导，温度依赖陡峭（Q₁₀约10–20）。按原始描述，肌源性反应稳定离散腔内压范围内的血流；该研究揭示肌源性张力也稳定离散温度范围内的血流。压力和温度可分别建模，但均为肌源性张力所需；刺激独立感知，信号由转导通道整合决定血管张力程度。这些发现对局部/区域血流调节和热生理学理解具有意义。未来需解决不同组织动脉热敏感通道身份、温度调谐精确机制，以及温度张力改变是否导致疾病状态局部血流调节异常。