PEG化寡核苷酸杂交提高脂质纳米颗粒递送mRNA的细胞内稳定性

《RSC Pharmaceutics》：PEGylated oligonucleotide hybridization improves intracellular stability of lipid nanoparticle-delivered mRNAOpen Access

提高细胞内mRNA的稳定性是mRNA疗法开发中的一个关键挑战，因为快速的细胞内降解限制了蛋白质表达的时间。然而，利用脂质纳米颗粒（LNPs）实现细胞内mRNA保护是一个难题，因为脂质成分可能会整合到细胞膜区室中，并在胞质中与mRNA解离。为了应对这一挑战，我们采用RNA寡核苷酸杂交的方法，将具有保护作用的分子稳定地结合到胞质中的mRNA上，通过将mRNA与聚乙二醇（PEG）偶联的RNA寡核苷酸进行杂交来实现。在优化PEG链的数量和长度过程中，LNPs成功包裹了带有大量长PEG链的mRNA，且对其理化性质的影响微乎其微。在培养的细胞中，带有少量短PEG链的mRNA表现出比未经PEG修饰的mRNA对照更高的蛋白质表达，而随着PEG链数量和长度的增加，这种增强效应消失了。机制分析表明，高密度的长PEG链会降低LNP在血清中的稳定性，从而减少细胞摄取。相比之下，少量短PEG链既能保持LNP的稳定性和细胞摄取效率，又能有效保护mRNA免受细胞内降解。总之，本研究通过杂交方式将保护性分子直接结合到mRNA上，成功实现了LNP递送mRNA在细胞内的稳定化。

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? 2026 作者。由化学皇家学会出版

2026

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