《Placenta》：Context-Dependent Effects of Prenatal Low-Dose Aspirin and Low-Molecular-Weight Heparin Exposure on Placental Glucocorticoid Barrier Function and Fetal Development
编辑推荐：
●它提供了转化医学证据，表明一种常用的产科药物策略可通过调节胎盘内分泌屏障功能来改善胎儿生长受限（FGR）。●它确定了胎盘11β-HSD2/cAMP/PKA轴作为产前低剂量阿司匹林与低分子量肝素暴露（PAHE）减轻胎儿糖皮质激素过度暴露的机制通路。●它支持将PAHE作为FGR
- ●
它提供了转化医学证据，表明一种常用的产科药物策略可通过调节胎盘内分泌屏障功能来改善胎儿生长受限（FGR）。
- ●
它确定了胎盘11β-HSD2/cAMP/PKA轴作为产前低剂量阿司匹林与低分子量肝素暴露（PAHE）减轻胎儿糖皮质激素过度暴露的机制通路。
- ●
它支持将PAHE作为FGR的靶向治疗选择，尤其适用于免疫介导的高危妊娠。
- ●
它阐明了产前PAHE暴露所伴随的胎儿发育获益及其潜在的性别特异性发育考量。
引言
低剂量阿司匹林（LDA）通过抑制环氧化酶活性和减少血小板聚集而发挥抗血栓作用；低分子量肝素（LMWH）则通过增强抗凝血酶III活性并抑制凝血因子Xa而发挥抗凝作用。LDA与LMWH的联合用药广泛应用于预防免疫相关的妊娠并发症，如抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征及复发性自然流产，旨在降低不良妊娠结局的发生率，包括流产、死胎和胎儿生长受限（FGR）[1]、[2]、[3]、[4]。
FGR主要与胎盘功能不全相关，并与围产期不良环境因素相关，如胎儿窘迫、新生儿窒息及围产期死亡。更重要的是，FGR还会增加后代长期健康问题的风险，包括代谢紊乱、神经精神疾病、骨质疏松及神经内分泌功能障碍[5]、[6]、[7]、[8]。LDA已被提出作为FGR的预防策略[9]、[10]、[11]，但其作为单药治疗的有效性仍存在争议[12]、[13]、[14]。近年来，LDA-LMWH联合治疗方案（即产前低剂量阿司匹林与低分子量肝素暴露，PAHE）引起了越来越多的关注。多项研究提示该方法可能对FGR具有更强的保护作用并改善妊娠结局，尤其对于自身免疫性疾病（AID）女性患者[15]。然而，也有研究未能显示其显著获益[16]、[17]，并有学者对临床实践中的不当或过度使用提出担忧[18]。因此，需要进一步研究以评估该联合方案的有效性和安全性。
胎儿糖皮质激素过度暴露是FGR发生及后代长期多病易感性增加的关键因素[19]、[20]。胎盘11β-羟类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2）在灭活和消除过多的母源性活性糖皮质激素中至关重要，从而通过维持宫内糖皮质激素稳态来保护胎儿[19]、[21]。研究表明，不利的产前暴露因素（如咖啡因和尼古丁）可抑制胎盘11β-HSD2的表达，导致糖皮质激素过度暴露并增加FGR的风险[22]、[23]、[24]。然而，目前尚不清楚PAHE是否能够调节胎盘11β-HSD2的表达，以及如果是，其通过何种机制实现。
为解决上述问题，本研究将单中心回顾性人类队列与产前咖啡因暴露（PCE）诱导的小鼠FGR模型相结合。临床部分比较了对照妊娠、临床诊断为FGR的妊娠以及在孕16周前开始预防性PAHE治疗的AID女性的妊娠情况。小鼠实验评估了单独使用LDA及联合PAHE的效果，并按性别分层评估了胎儿生长、母胎代谢表型、胎盘环腺苷酸（cAMP）和蛋白激酶A（PKA）水平、胎盘11β-HSD2表达、胎儿糖皮质激素暴露及多器官发育。通过整合人类观察性研究结果与小鼠实验证据，本研究旨在阐明cAMP/PKA-11β-HSD2轴可能的参与作用以及PAHE的器官特异性和妊娠背景相关的获益-风险特征。
章节摘要
药物与试剂
动物实验所用LDA（货号A2093）购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。LMWH由赛诺菲（北京）制药有限公司（中国）提供。异氟烷由Baxter Healthcare Co., Ltd.（美国伊利诺伊州迪尔菲尔德）提供。皮质醇和皮质酮（CORT）酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（货号分别为RE52061和RE52211）由IBL International GmbH（德国汉堡）提供。睾酮（T）（货号AR
临床队列：新生儿出生体重与妊娠特征
为探讨PAHE暴露与新生儿出生体重之间的关联，我们在武汉大学中南医院产科开展了一项回顾性观察性队列研究。共纳入115例孕妇及其新生儿。研究对象分为三组：正常对照组49例（男性新生儿24例，女性新生儿25例），FGR组12例（男性新生儿6例，女性新生儿6例），AID+PAHE组54例（男性新生儿22例，女性新生儿32
PAHE对胎儿生长的临床观察与实验效应
LDA和LMWH用于部分高危妊娠，尤其适用于AID女性及抗磷脂相关妊娠并发症。尽管联合治疗与改善妊娠结局相关，但现有临床证据主要集中在预防流产、子痫前期及其他胎盘介导的并发症，而其对FGR的具体影响仍不确定[32]、[33]、[34]。特别是，PAHE是否与胎儿生长
结论
本研究提供了具有假设生成性质的人类证据和经过控制的前临床证据，表明PAHE具有器官特异性和妊娠背景相关的效应。在咖啡因诱导的FGR模型中，PAHE改善了部分生长、胎盘、肝脏和性腺结局，并伴随支持cAMP/PKA-11β-HSD2轴可能参与的相关变化。尽管部分人类发现结果与动物实验结果一致，但这些结果仍属观察性数据，需进一步确证PAHE是否能够预防或治疗
作者贡献声明
Liang Chen：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，可视化，验证，方法学，数据整理，概念化。Mengyuan Li：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，可视化，验证，方法学，数据整理，概念化。Huijun Chen：撰写—审阅与编辑。Yuhong Li：撰写—审阅与编辑。Man Fang：撰写—审阅与编辑。Dan Xu：撰写—审阅与编辑。Hui Wang：监督，资源，项目管理，
伦理声明
所有参与者或其法定代理人均已书面同意参与本研究并同意发表本论文。参与者的隐私权已得到保护。
本研究包含器官或组织供体。本研究包含人类生物材料，供体、其直系亲属或法定代理人已同意用于本研究及本论文的发表。本研究所使用的样本并非来源于被执行
资金支持
本工作得到了以下基金项目的资助：国家重点研发计划（编号：2020YFA0803900）、国家自然科学基金（编号：82003477、U23A20407）。
Liang Chen｜Mengyuan Li｜Dan Xu｜Man Fang｜Yuhong Li｜Huijun Chen｜Juanjuan Guo｜Hui Wang
