活动性幽门螺杆菌感染与急性心肌梗死住院患者心房颤动的关联：两中心观察性队列横断面分析

《Annals of Noninvasive Electrocardiology》：Active Helicobacter pylori Infection and Atrial Fibrillation in Patients Hospitalized With Acute Myocardial Infarction

　　

目的
慢性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染可能促进全身炎症，并被认为是心房颤动（atrial fibrillation, AF）的促成因素，但临床证据不一致。本研究旨在探讨活动性H. pylori感染是否与因急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）住院患者中的AF相关。

方法
该横断面分析纳入来自一个两中心观察性AMI队列的成人。活动性H. pylori感染在住院期间采用尿素呼气试验（urea breath test, UBT）评估。AF定义为入院前记录到的AF或索引住院期间发现的AF。研究人员采用logistic回归估计相关性，并校正年龄、性别、中心和吸烟。研究人员还进行了探索性多变量交互作用分析。

结果
在310例入组患者中，300例有明确H. pylori筛查结果；60例（20.0%）为阳性。AF记录于60例H. pylori阳性患者中的4例（6.7%）和240例H. pylori阴性患者中的30例（12.5%）。H. pylori阳性与记录的AF无显著相关（未校正比值比（odds ratio, OR），0.55；95%置信区间（confidence interval, CI），0.17–1.41；p = 0.228；校正OR，0.54；95% CI，0.16–1.46；p = 0.235）。这些估计针对合并AF；在检测阳性患者中仅发生4例AF。

结论
在因AMI住院的患者中，未检测到H. pylori呼气试验阳性与合并记录的AF之间存在统计学显著相关，但不能排除具有临床意义的相关性。需要更大规模、具有纵向随访的前瞻性研究，以阐明活动性H. pylori感染是否与AMI后新发AF相关。

研究背景：心房颤动（atrial fibrillation, AF）是最常见的持续性心律失常，与卒中、心力衰竭、住院和死亡相关。AF常并发急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI），可为既存合并症，也可为心肌缺血、血流动力学应激和炎症触发的新发AF。AMI后AF机制多因素，涉及炎症、氧化应激、内皮功能障碍、细胞外基质转换和纤维化，这些过程构成心房肌病易损基质。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）为革兰阴性微需氧菌，慢性定植胃黏膜，除胃肠疾病外，还通过慢性炎症、氧化应激、内皮功能障碍、血小板激活、脂代谢改变和免疫交叉反应与心血管病相关。表达细胞毒素相关基因A（cytotoxin-associated gene A, CagA）的菌株可能诱导更强炎症，但菌株特异性心血管效应证据不一致。既往对AMI后H. pylori的关注主要集中于上消化道出血，尤其因患者常接受双联抗血小板治疗，合并AF者可能还需抗凝。W?rme等此前报告的队列中，AMI患者接受床旁尿素呼气试验（urea breath test, UBT），约20%存在活动性H. pylori感染，住院筛查可行。HELP-MI SWEDEHEART试验证实大规模筛查可行，但未显示未选择AMI人群中上消化道出血主要终点显著降低，预设亚组提示高出血风险者可能获益。既往小观察研究报告H. pylori、炎症标志物与AF相关，但后续系统综述和队列分析结果不一致或为阴性。混杂因素包括吸烟、社会经济因素和心血管代谢疾病，且AMI本身诱导显著炎症。本研究旨在探讨活动性H. pylori感染是否与AMI住院患者AF相关，并探索年龄、性别、中心、心肌梗死类型、高血压、糖尿病、吸烟、近期质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）和近期抗生素使用等亚组中关联是否不同；这些亚组分析为探索性，合并AF并非新发AF终点。

研究方法概述：本研究为两中心观察性AMI队列成人的横断面分析，样本来自瑞典Stockholm的Karolinska University Hospital Huddinge（H队列）和S?dersjukhuset（S队列），招募时间为2019年11月6日至2020年4月4日。纳入年龄≥18岁患者，无法或不愿提供知情同意者排除。活动性H. pylori感染在索引住院期间采用床旁UBT评估，主要暴露人群限定为筛查结果明确者，排除不确定、灰区、低CO₂和非二元结果。AF定义为入院前记录到的AF或索引AMI住院期间发现的AF，每例患者计数一次。主要关联采用logistic回归校正年龄、性别、中心和吸烟，并计算未校正OR、95%CI和p值。交互分析采用校正多变量logistic回归，包含H. pylori状态、候选修饰因素及交互项；交互p值采用惩罚似然比检验。敏感性分析排除近2周PPI或近4周抗生素使用者。分析使用GraphPad Prism 10.6.1，双侧检验，p < 0.05为统计学显著。

研究结果：
3 Results
310例入组患者中，10例因不确定（4例）、灰区（3例）、低CO₂（1例）或非二元H. pylori结果（2例）被排除。主要人群为300例，其中H. pylori阴性240例（80.0%），阳性60例（20.0%）；H队列112例，S队列188例。中位年龄67岁，女性73例（24.3%）。AF患者较无AF者年龄更大，中位年龄78.0岁对65.0岁。AF患者中H. pylori阳性较少（11.8%对21.1%）。AF患者更常患高血压（82.4%对60.5%）、糖尿病（35.3%对25.9%）、既往心肌梗死（26.5%对18.4%）、近期PPI使用（58.8%对30.5%）和近期抗生素使用（17.6%对8.7%）；ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction, STEMI）和当前吸烟较少（26.5%对41.0%，11.8%对23.3%）。既往经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）状态报告于282/300例，近期抗生素信息可获取于299/300例。AF记录于240例H. pylori阴性患者中的30例（12.5%）和60例H. pylori阳性患者中的4例（6.7%），对应未校正OR为0.55（95%CI，0.17–1.41；p = 0.228）。校正年龄、性别、中心和吸烟后，H. pylori阳性与AF仍无显著关联（OR，0.54；95%CI，0.16–1.46；p = 0.235）。排除近期PPI或抗生素使用者后，关联仍不显著（OR，0.79；95%CI，0.17–2.88；p = 0.733）。该药物限制估计为探索性，未报告亚组分母、AF事件数和基线特征。15项探索性校正多变量交互分析中，所有名义交互p值均>0.05，最低为性别（交互p = 0.177）；由于H. pylori阳性患者仅4例AF事件，这些检验不能可靠评估效应修饰，亚组估计不精确且置信区间宽。

4 Discussion 总结
研究人员未检测到活动性H. pylori感染与合并记录的AF之间统计学显著关联。主要估计方向为H. pylori阳性患者AF比值比较低，但置信区间宽并包括无效值，不能解释为保护效应，也不能排除具有临床意义的相关性；有限校正和合并结局不能建立独立贡献或处理新发AF。结果与混合临床文献一致：早期小病例对照研究报告AF患者H. pylori血清阳性率和炎症标志物浓度更高，尤其持续或长期AF；后续荟萃分析提示H. pylori感染与心律失常总体相关且存在地域差异；但AF特异荟萃分析未发现显著总体关联，异质性大且可能有发表偏倚；近期观察研究再次联系H. pylori感染、AF、年龄和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP），但不能建立因果。机制与流行病学研究中，CagA可促进人冠状动脉平滑肌细胞炎症、成骨反应和钙化，但模型关于冠状动脉钙化而非心房电生理或AF；瑞典人群嵌套病例对照研究未发现H. pylori血清阳性或CagA阳性感染在校正后独立与发生心肌梗死相关；1061例AMI前瞻队列中，H. pylori血清阳性者CRP更高且炎症生物标志谱不同，但H. pylori状态与主要不良心血管事件或死亡无关。本研究采用UBT评估住院期间活动性感染，而血清学检测可在自发清除或成功根除后仍阳性，不能可靠区分既往暴露与持续感染；呼气试验解释依赖近期用药。关联对近期PPI或抗生素使用敏感，这些药物可抑制细菌活性并导致假阴性UBT；排除近期暴露后估计向无关联移动，提示暴露误分类可能促成主要估计的反向方向。AF患者近期PPI使用（58.8%对30.5%）和抗生素使用（17.6%对8.7%）更常见，假阴性UBT可能集中于AF组；限制分析未报告亚组分母或事件数，不能量化或消除该偏倚。AMI期间慢性胃感染效应可能难以检测，因为AF可能由心肌缺血、心房牵张、心室功能障碍、自主激活、电解质紊乱和全身炎症等强急性机制驱动。本研究不能确定根除治疗是否预防AF；所有H. pylori阳性患者在横断面确定H. pylori状态和AF后接受根除治疗。HELP-MI SWEDEHEART试验显示AMI后大规模H. pylori筛查可行，但未显著减少未选择AMI人群上消化道出血，效应估计提示贫血和慢性肾脏病等高危亚组可能有保护信号；该试验未评估AF结局。局限性包括：观察性横断面设计及合并既存和首次发现AF，不能进行因果或新发AF推断；H. pylori阳性和AF例数少，统计效能低，置信区间宽；AF确定依赖临床记录和入院心电图，间歇或无症状AF可能漏诊，未说明遥测时长、重复心电图次数、最短发作时长和独立裁定；近期PPI或抗生素使用在AF患者中更常见，可能导致差异性假阴性UBT；缺乏CagA状态、感染时长、治疗依从性、根除成功、峰值肌钙蛋白、Killip分级、定量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、左心房大小、CRP和纵向炎症生物标志物；主要模型未纳入高血压、糖尿病、肾病、既往梗死等AF决定因素，残余混杂和选择偏倚仍存在；入组延续至Stockholm第一波COVID-19，未评估其对招募、病例构成或呼气试验实践的影响；无出院后AF随访结局；交互分析不能以4例暴露AF确定无效应修饰；两中心瑞典人群可能限制外推性，且瑞典为H. pylori相对低流行地区。

研究结论翻译：总之，研究人员未检测到UBT阳性与AMI后合并记录的AF之间存在统计学显著关联，但这些数据不能排除具有临床意义的相关性。由于本研究主要为患病率研究，现有数据不足以评估新发AF或根除治疗的效果。需要更大规模、具有系统性心律监测和纵向随访的前瞻性队列，以确定活动性H. pylori感染是否与AMI后新发AF相关。