与瞬态模具填充行为相关的探索性复合描述符及粉末特性

《Powder Technology》：Exploratory composite descriptors and powder characteristics associated with transient die-filling behavior

　　

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  利用临界填充速度（CFV）对32种药物粉末进行了基准测试。
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  美国药典（USP）流动性分级在不同粉末之间表现出显著的分歧。
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  流动功能系数（ff_c）与CFV之间不存在显著关联。
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  BoR和FAI作为探索性复合粉末描述符被开发出来。
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  基于CFV的分类揭示了不同的填充行为特征。

引言

高速旋转压片机中的片剂质量和生产效率在很大程度上取决于模具填充步骤，在此步骤中粉末从加料器在毫秒时间内流入各个模具腔。填充不完全或不均匀容易导致重量变异大、含量均匀度差以及片剂抗张强度不达标[1]、[2]、[3]。虽然模具填充性能受材料特性和工艺条件（包括加料器设计、模具几何形状、转台速度和粉末床状态）的共同影响，但本研究关注的是一个更为具体的材料表征问题：在填充几何形状和操作条件保持恒定的情况下，哪些可测量的粉末描述符能够可靠地反映瞬态模具填充行为的差异？传统流动性测试在不同应力、变形和压实条件下表征粉末，而尚不清楚哪些测量值对短时间尺度的填充过程最为相关。因此，本研究将临界填充速度（CFV）——定义为在特定装置和操作规程下将完全填充与不完全填充分开的临界切向腔速度——作为与工艺相关的比较响应指标，用于评估不同粉末描述符的相关性[4]、[5]。

过去二十年来，药物粉末流动的表征经历了显著发展，从简单的经验测试发展为复杂的多参数分析方案。美国药典（USP）规定的四种方法，即休止角（AoR）、卡氏指数（CI）与豪斯纳比（HR）、剪切池方法和孔口流速，由于其操作简便和监管认可，在常规质量控制中仍被广泛使用[6]。除此之外，FT4粉末流变仪（Freeman Technology，英国特克斯伯里）利用基本流动性能量（BFE）、稳定性指数（SI）、比能（SE）和流速指数（FRI）等指标，实现对粉末流动的动态评估，这些指标反映粉末在旋转剪切和压实应力下的行为[7]、[8]。剪切池测量可获得内聚力（C_o）、无约束屈服强度（UYS）、主应力（MPS）、流动功能系数（ff_c）、内摩擦角（AIF）和壁面摩擦角（WFA），为压实粉末行为提供互补信息[9]。Sinha等在对21种药物粉末的四种USP方法进行系统基准测试时表明，尽管每种方法都能捕捉流动行为的某些方面，但均存在明显局限性；尤其对于流动性差的粉末，ff_c提供的排序比AoR或CI更可靠，并建议在条件允许时综合使用多种测量技术以实现更全面的流动性评估[10]。由于这些方法基于根本不同的物理原理，迄今为止没有任何单一描述符能够在所有与工艺相关的条件下全面捕捉粉末流动特性[11]。复合流动指数通过对各个描述符赋予权重来整合多种测量的优势，在评估相应工艺的粉末流动性方面表现良好[12]。然而，以往研究主要侧重于粉末流动性的基准测试和排序，而非阐明观测行为背后的物理机制，从而限制了表征数据向基于机制的材料筛选和工艺路线选择的转化。

理论颗粒Bond数（Bo = F_cohesion / F_gravity）最初在颗粒物理学领域提出[13]，是一个经典无量纲参数，能够在单颗粒尺度上捕捉颗粒间吸引力与重力之间的竞争关系。Capece等表明，一种纳入范德华力、液桥和静电相互作用贡献的多组分Bond数模型与宏观粉末流动行为相关[14]。后续研究进一步探讨了利用接触尺度力测量和基于Bond数的量将微观相互作用与粉末整体性能联系起来[15]、[16]。然而，理论Bond数计算依赖于关于颗粒几何形状、接触分离度和相互作用参数的假设，对于化学和形态异质的药物粉末而言难以满足。不规则形状、多分散性、表面粗糙度、水分、静电相互作用、包衣、细粉以及黏结剂或固体桥都可能导致测量到的整体内聚力与理想化光滑球体预测值之间的偏差[13]、[17]。这些偏差无法唯一归因于任何单一微观黏附机制。与摩擦相关的测量提供了另一个互补维度。AIF反映粉末-粉末接触网络的整体抗剪阻力，而WFA则表征粉末在特定壁面材料和表面条件下的剪切行为[18]、[19]。由于这两个角源于不同的力学体系，其数值差异不能直接解释为固有颗粒-颗粒与颗粒-壁面摩擦系数之差。然而，在固定壁面、应力范围和剪切规程条件下，AIF-WFA之差可作为两种摩擦响应之间对比的操作描述符。

在上述背景下，本研究对32种药物粉末进行了表征，包括5种预压粒、13种药用辅料、7种提取物和7种研磨中药材片粉。采用涵盖颗粒特性、堆积行为、动态流变学和剪切特性的26个描述符进行表征。使用固定重力加料旋转填充装置测量的CFV作为瞬态模具填充性能的比较响应指标。此外还考察了两个探索性复合描述符。Bond数比值（BoR）定义为剪切池导出的有效Bond数与使用通用参考Hamaker常数计算的理论光滑球体Bond数之比，被解释为一种尺寸依赖的、参考归一化的偏差比值。摩擦不对称指数（FAI）定义为AIF-WFA，作为在指定壁面材料和剪切条件下的操作摩擦角对比指标。

因此，本研究的主要目标是在固定模具填充配置下确定哪些常规物理、流变学和剪切池导出的描述符与CFV关联最强。次要目标是考察BoR和FAI是否提供了超越常规流动性测量的互补描述信息。采用探索性偏最小二乘回归分析保留描述符与CFV之间的多元关系，随后利用基于CFV的层次分类总结粉末库中观测到的填充行为特征。本研究设计为材料表征调查而非工业模具填充的全面优化，所识别关系的可迁移性需使用独立粉末、处方和填充条件进行验证。

章节摘要

材料

共研究了32种药物粉末样品，包括5种多组分预压配方颗粒、13种药用辅料、7种中药提取物和7种研磨中药材片粉（表1）。G1-G5为多组分预压颗粒，对应于所指示的片剂产品而非单一组分原料。G1根据《中国药典》2025年版银翘解毒片项下处方在家制备。

多尺度表征与物理性质指纹

为更深入地了解不同粉末类别的流动特性，本节聚焦于两组互补的描述符：粉末的基本物理性质，包括d₅₀、ρ_b、ε_t和Span；以及用于量化或直接表征粉末流动性的常规指标，包括AoR、CI、HR和ff_c。所有测量性质的均值汇总于附表S2（补充材料）中。

结论

本研究利用32种药物粉末样品和26个物理、堆积、动态流变和剪切描述符，探讨了粉末特性与瞬态重力驱动模具填充行为之间的关系。在本研究采用的固定填充配置下，CFV提供了装置特定的填充性能比较度量。基于常规USP的流动性分级在不同粉末之间表现出显著分歧，而稳态剪切导出的

CRediT作者贡献声明

胡惠权：写作 – 审阅与编辑、写作 – 初稿撰写、监督、方法论。孙惠杰：调查研究。万新豪：方法论。杨冬音：调查研究。李元辉：写作 – 审阅与编辑。王雪城：监督。王亚奇：监督。颜广鹏：调查研究。吴镇峰：写作 – 审阅与编辑、写作 – 初稿撰写、监督、方法论、调查研究、获取资金、概念化。

作者声明

我们声明，题为"与瞬态模具填充行为相关的探索性复合描述符和粉末特性"的稿件为原创，此前未发表，目前也未在其他地方接受审稿。所有作者均对本工作做出了重要贡献，并同意稿件内容。我们已确保本稿件中呈现的所有数据在尽我们所能的范围内都是准确的。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争经济利益或个人关系。

致谢

作者衷心感谢吴查利教授（Prof. Charley Wu）审阅稿件并在此文准备过程中提供宝贵意见和建设性建议，这些贡献大大提升了本研究的清晰度和严谨性。感谢国家重点研发计划（2023YFC3504504）、江西省杰出人才计划（20232BCJ22035）和江西省科技-中医药结合项目（2023KZI01009）的资金支持。

胡惠权|孙惠杰|万新豪|杨冬音|李元辉|王雪城|王亚奇|颜广鹏|吴镇峰