《Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology》：Efficacy and Safety of CSF1R Inhibitors for Recurrent or Unresectable Tenosynovial Giant Cell Tumor: A Systematic Review and Meta-Analysis of Phase III Randomized Controlled Trials
目的：腱鞘巨细胞瘤（tenosynovial giant cell tumor, TGCT）是一种罕见的、局部侵袭性肿瘤，由集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1, CSF1）过表达驱动。研究人员对CSF1受体抑制剂（CSF1 receptor inhibitors, CSF1Ri）与安慰剂治疗复发性或不可切除TGCT（定义为症状性疾病，手术将导致功能限制加重或严重并发症）的有效性和安全性进行了Meta分析。
方法：检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Google Scholar、CENTRAL及ClinicalTrials.gov注册库，时间范围从建库至2026年3月25日，纳入比较任何CSF1Ri与安慰剂治疗经组织学确诊TGCT成人患者的III期随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。主要结局为客观缓解率（objective response rate, ORR）；次要结局为躯体功能（PROMIS-PF）、关节活动度（range of motion, ROM）、疼痛、健康相关生活质量（EQ-VAS）及3级或以上不良事件。采用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）和GRADE系统分别评估偏倚风险与证据确定性；使用随机效应模型（RevMan 5.4.1）合并估计值，并进行固定效应、Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman、风险差及逐一剔除敏感性分析。
结果：共纳入3项RCT（ENLIVEN、MOTION、MANEUVER；n=337），均处于低偏倚风险。CSF1Ri显著改善ORR（RR 25.55 [95% CI 6.43–101.52]；风险差0.43 [0.36–0.50]）、PROMIS-PF（MD 3.81 [2.28–5.34]）、相对ROM（MD 11.43 [6.53–16.34]个百分点）及EQ-VAS（MD 7.63 [4.03–11.23]）（均I2=0%，p<0.001），并降低疼痛（SMD ?1.03 [?1.65至?0.42]；p=0.0009；I2=76%）。3级或以上不良事件在CSF1Ri组更为常见（RR 4.08 [2.31–7.21]；p<0.001；I2=0%）。功能结局的证据确定性为高，ORR及3级或以上不良事件为中等，疼痛为低。
结论：在复发性或不可切除TGCT中，与安慰剂相比，CSF1Ri在肿瘤缓解、功能和生活质量方面产生具有临床意义的改善，但以更频繁的严重不良事件为代价，且各试验中严重不良事件的性质有所不同。纳入的试验未对各药物进行直接比较，因此各CSF1Ri的相对有效性和安全性仍不确定。
1 引言
腱鞘巨细胞瘤（tenosynovial giant cell tumor, TGCT）是一种罕见但具有临床挑战性的肿瘤，年发病率为每百万人年30–50例，对关节功能和生活质量产生显著影响。TGCT分为局限型（L-TGCT）和弥漫型（D-TGCT）两种亚型；弥漫型虽为良性，但具有局部侵袭性，40%–60%的患者在手术切除后出现复发。膝关节是最常见的受累部位，约占三分之二。患者多在30–50岁发病，表现为持续性疼痛、肿胀和关节活动进行性受限。多达50%的患者至少接受过一次手术干预，反映了该病的难治性和当前治疗策略的局限性。
TGCT的病理生理学为抑制集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）提供了明确的生物学依据。集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1, CSF1）由少数肿瘤性滑膜细胞过表达，常由CSF1易位所致，并招募表达CSF1R的非肿瘤性巨噬细胞，这些细胞构成肿瘤主体。CSF1R抑制剂可中断这一信号环，耗竭肿瘤相关巨噬细胞并减少炎症性滑膜增生。手术仍是大多数TGCT患者的标准治疗，放射治疗用于部分高危病例的辅助治疗；然而，手术效果常因切除不彻底和局部复发——尤其是D-TGCT——而受影响，导致累积性并发症、进行性关节破坏和长期功能损害。因此，全身性治疗最适用于无法手术或手术将造成显著并发症的患者。
近年来，选择性CSF1R抑制剂已在随机III期试验中得到研究：ENLIVEN（培西达替尼）、MOTION（维姆塞替尼）和MANEUVER（匹米替尼）。这些试验显示客观缓解率和功能结局的显著改善，以及患者报告结局（包括躯体功能和生活质量）的有意义改善。然而，每项试验均受样本量小以及研究设计、患者特征和结局评估工具异质性的限制。此外，尽管疗效信号令人信服，CSF1R抑制剂在TGCT中的安全性和长期耐受性仍未完全明确。
基于上述考虑，研究人员对III期随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）进行了系统评价和Meta分析，以评估CSF1R抑制剂与安慰剂相比在复发性或不可切除TGCT（即有症状、无法手术或手术将导致功能限制加重或严重并发症的疾病）患者中的有效性和安全性。具体而言，旨在确定CSF1R抑制剂能否改善肿瘤缓解、躯体功能、关节活动度（range of motion, ROM）、疼痛和整体健康相关生活质量，并量化相关严重不良事件风险。研究人员汇总各试验数据以获得更精确的治疗效应估计，并使用GRADE框架评估证据确定性，旨在为这一罕见但功能致残性疾病提供循证临床决策依据。
2 方法
2.1 研究方案与注册
本系统评价与Meta分析遵循PRISMA 2020指南实施，研究方案已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册（注册号：CRD420261341105）。
2.2 检索策略
在PubMed/MEDLINE、Scopus、Google Scholar、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）及ClinicalTrials.gov注册库中进行全面文献检索，时间从建库至2026年3月25日。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和与"腱鞘巨细胞瘤"及其同义词、"CSF1R抑制剂"及"随机对照试验"和"安慰剂对照"相关的自由词。检索限于英文发表文献；非英文研究构成潜在的语言偏倚来源，这是本评价的一项局限性。
2.3 纳入与排除标准
纳入标准包括：安慰剂对照的III期RCT；年龄≥18岁的成人患者；组织学确诊的TGCT（弥漫型或局限型）；疾病不适合完全切除或手术将造成显著并发症；根据RECIST v1.1标准存在可测量病灶；任何CSF1R抑制剂作为研究干预；报告至少一项预设疗效或安全性终点。排除标准包括：单臂研究或无安慰剂对照的试验；观察性、回顾性或非随机研究设计及病例报告；不涉及CSF1R抑制剂的干预；重复发表（数据重叠时仅保留最完整的发表文献）。
2.4 数据提取与结局指标
两名评审员使用Rayyan独立筛选标题和摘要，并对所有潜在符合条件记录进行全文评估。随后使用预先测试的标准化提取表独立提取数据，提取变量包括研究设计、试验注册号、样本量、患者人口学特征、干预细节、随访时间和安全性结局。分歧通过共识讨论或由第三名评审员裁决解决。主要结局为客观缓解率（objective response rate, ORR）；次要结局为患者报告结局测量信息系统–躯体功能（PROMIS-PF）、ROM、疼痛、整体健康状况EuroQol视觉模拟量表（EQ-VAS）以及3级或以上不良事件。
2.5 偏倚风险与证据确定性
两名评审员使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）独立评价各纳入RCT的方法学质量，涵盖随机化过程、干预偏离、结局数据缺失、结局测量和报告结果选择性五个领域。证据确定性采用GRADE方法通过GRADEpro GDT软件评估，分为高、中、低、极低四个等级。
2.6 统计学分析
使用Review Manager（RevMan）5.4.1版进行合并分析。二分类结局（ORR和3级或以上不良事件）采用Mantel–Haenszel法计算风险比（risk ratio, RR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。连续结局（PROMIS-PF、EQ-VAS、ROM）采用均数差（mean difference, MD）分析。两项贡献疼痛数据的试验均使用0–10数字评分量表测量最严重疼痛；由于汇总统计量推导方式不同，主要疼痛分析采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD），并计算原始0–10量表的MD作为敏感性分析。所有结局均采用随机效应模型（DerSimonian–Laird），因为三项试验评估了三种不同药物、不同给药方案和不同人群，不能假设存在单一共同处理效应。然而，由于仅有两三项试验，研究间方差（τ2）估计非常不精确，常规随机效应置信区间在存在异质性时可能过窄。因此进行了以下统计模型敏感性分析：（i）固定效应估计；（ii）对三项试验报告的结局采用Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman（HKSJ）校正；（iii）二分类结局采用Mantel–Haenszel风险差（risk difference, RD）。对于存在零事件臂的试验，RevMan在估计研究层面RR时向每格加0.5；由于罕见事件时连续性校正可能扭曲相对效应，故同时报告无需校正的Mantel–Haenszel固定效应RR以及不受零格影响的RD。使用Cochran Q检验和I2统计量量化统计学异质性，I2>50%被认为提示显著异质性。由于试验数量过少时检测异质性的效能较低，I2=0%不被解释为同质性的证明。逐一剔除敏感性分析排除了ENLIVEN，因其是唯一的培西达替尼试验、开展时间最早且所用给药方案已修订。鉴于试验数量少，所有敏感性分析均视为探索性并谨慎解释。由于可供合并的研究少于10项，未进行漏斗图不对称性或Egger检验的发表偏倚正式评估。按肿瘤亚型或单一CSF1R抑制剂进行的亚组分析因缺乏充分的分类数据而不可行。
3 结果
3.1 研究筛选
通过数据库和注册库检索共识别226条记录：Scopus 66条、PubMed/MEDLINE 33条、Google Scholar 100条、CENTRAL 13条、ClinicalTrials.gov 14条。剔除66条重复记录后，剩余160条进行标题和摘要筛选，其中154条在初步筛选中被排除。6篇报告进入全文评估，其中3篇随后被排除：1篇随访发表、1篇单臂研究、1项进行中试验。最终纳入3项研究。
3.2 研究特征
纳入三项III期RCT，样本量为94至123例，共337名参与者，发表于2019年至2026年。各试验基线特征大致可比。多数参与者为女性（58.1%–67.7%），中位年龄38.0–44.0岁。种族构成因试验而异。膝关节在各项试验中均为最常受累关节。既往手术常见，分别有52.4%（ENLIVEN）、47.7%（MOTION）和59.6%（MANEUVER）的患者接受过至少一次手术。大多数患者既往未接受全身治疗，MANEUVER中既往伊马替尼暴露比例略高（13.8%）。
3.3 偏倚风险
使用RoB 2对每项纳入试验的五个领域进行独立评估。三项纳入试验（ENLIVEN、MOTION、MANEUVER）均被判定为总体低偏倚风险，各领域均未发现重大关切。这一发现支持汇总证据基础的可靠性和内部有效性。
3.4 主要结局
3.4.1 ORR
三项试验均将ORR作为主要疗效终点。合并RR为25.55（95% CI: 6.43–101.52），表明CSF1R抑制剂相比安慰剂显著改善客观缓解（p<0.001），未检测到统计学异质性（I2=0%, p=0.51）。由于两项试验安慰剂组无缓解者、第三项仅有1例，相对估计不精确且对分析方法敏感（Mantel–Haenszel固定效应RR无连续性校正为50.35 [95% CI: 7.75–327.09]）；RD更为稳定，为0.43（95% CI: 0.36–0.50），相当于每治疗100名患者约增加43名缓解者。敏感性分析排除ENLIVEN后结果可比（RR 20.87 [95% CI: 4.26–102.28]; p<0.001; I2=0%），表明合并效应并非仅依赖培西达替尼试验。
3.5 次要结局
3.5.1 躯体功能（PROMIS-PF）
三项试验均使用PROMIS-PF评估躯体功能。合并MD为3.81（95% CI: 2.28–5.34），表明CSF1R抑制剂显著改善躯体功能（p<0.001），未检测到统计学异质性（I2=0%, p=0.64）。排除ENLIVEN后结果一致（MD 3.35 [95% CI: 1.55–5.16]; p<0.001）。
3.5.2 ROM
ROM在全部三项试验中均以相对参考标准的主动ROM变化报告。合并MD为11.43个百分点（95% CI: 6.53–16.34），表明CSF1R抑制剂显著改善ROM（p<0.001），未检测到统计学异质性（I2=0%, p=0.44）。排除ENLIVEN后MD为15.51（95% CI: 7.58–23.43）（p<0.001）。
3.5.3 整体健康状况（EQ-VAS）
两项试验（MOTION和MANEUVER）评估了整体健康状况。合并MD为7.63（95% CI: 4.03–11.23），表明CSF1R抑制剂显著改善整体健康状态（p<0.001），未检测到统计学异质性（I2=0%, p=0.94）。
3.5.4 疼痛
两项试验（ENLIVEN和MANEUVER）使用0–10最严重疼痛数字评分量表评估疼痛。合并SMD为?1.03（95% CI: ?1.65至?0.42），表明CSF1R抑制剂显著减轻疼痛（p=0.0009）。然而，在SMD尺度上观察到显著异质性（I2=76%, p=0.04）。在原始0–10量表的敏感性分析中，MD为?2.04分（95% CI: ?2.55至?1.52）（p<0.001），无统计学异质性（I2=0%），提示SMD尺度上的异质性可能部分反映各试验变化评分的变异性差异，而非疼痛减轻幅度的差异。
3.5.5 3级或以上不良事件
三项试验均报告了3级或以上不良事件，CSF1R抑制剂组207例中80例（38.6%）发生，安慰剂组130例中12例（9.2%）发生。合并RR为4.08（95% CI: 2.31–7.21），表明CSF1R抑制剂显著增加严重不良事件（p<0.001），未检测到统计学异质性（I2=0%, p=0.57）。每项试验的风险均增加（ENLIVEN RR 3.73、MOTION RR 3.73、MANEUVER RR 10.83）。排除ENLIVEN后估计无实质性变化（RR 4.61 [95% CI: 1.93–10.99]; p<0.001; I2=0%），表明严重不良事件增加并非仅限于培西达替尼试验。这些为研究层面与安慰剂的比较，不能推断各药物间安全性差异。
3.6 统计模型的敏感性分析
对于所有无可检测异质性的结局，固定效应逆方差估计与随机效应估计一致。使用HKSJ校正后置信区间明显增宽，符合三项试验的预期，但ORR（RR 25.55 [1.24–527.99]; p=0.044）、躯体功能（MD 3.81 [0.44–7.17]; p=0.040）、ROM（MD 11.43 [0.66–22.21]; p=0.045）和3级或以上不良事件（RR 4.08 [1.17–14.21]; p=0.040）仍保持统计学显著。校正未应用于仅由两项试验报告的结局（疼痛和EQ-VAS），因为自由度为1的t分布会产生无信息量的区间。风险差证实了两个二分类结局的方向和统计学显著性。
3.7 证据确定性（GRADE）
各结局的证据确定性从高到低不等。PROMIS-PF、EQ-VAS和ROM被评为高确定性，支持因素为低偏倚风险、效应方向一致且各试验间无可检测异质性。ORR证据为中等确定性，因安慰剂组零或接近零事件率导致的不精确性及宽置信区间而降级。3级或以上不良事件证据为中等确定性，因安慰剂组事件数少和置信区间宽而降级。疼痛证据为低确定性，因不一致性（SMD尺度I2=76%）和不精确性而降级。
4 讨论
本系统评价和Meta分析纳入三项III期RCT（ENLIVEN、MOTION和MANEUVER），共337例复发性或不可切除TGCT患者，结果显示CSF1Ri在24周双盲期内相比安慰剂改善了ORR、躯体功能、ROM、疼痛和整体健康状况。这些获益伴随更高的3级及以上不良事件发生率，且在每项试验中均观察到。由于仅有三项试验可用，敏感性分析应视为支持性而非决定性；然而，疗效结果对统计模型选择和排除培西达替尼试验均具稳健性。这些数据支持CSF1R抑制作为有症状且无法手术或手术将造成显著并发症的TGCT患者的有效全身治疗选择。
最大的相对效应见于客观缓解。由于安慰剂治疗患者几乎无缓解，RR较大且不精确，绝对差异（约每100例患者增加43例缓解者）是更可解释的汇总指标。三种药物效应方向一致，符合其共同作用机制。ENLIVEN是首个在TGCT中进行的全身治疗安慰剂对照试验，培西达替尼在第25周产生39%的RECIST缓解率，安慰剂为0%，且长期随访中缓解加深。MOTION和MANEUVER分别报告维姆塞替尼40%和匹米替尼54%的缓解率。合并分析显示各药物相对安慰剂的疗效一致，但不能表明各药物等效，因为人群、评估和随访差异排除了直接比较。
功能结局在TGCT中至关重要，不仅限于影像学缓解，因为疾病本身直接影响活动能力和生活质量。所有纳入研究均报告PROMIS-PF评估的躯体功能显著改善，这与基线功能损害是TGCT最致残表现之一的临床现实相关。躯体功能改善可能反映肿瘤缩小和炎症性滑膜负荷减少，将影像学缓解转化为患者可感知的获益。
ROM较参考值平均改善超过11个百分点。这在TGCT中尤为重要，因为滑膜增生导致的机械性限制是功能损害的主要原因。三项试验结果的一致性与肿瘤负荷减轻缓解关节机械性限制相符，尽管试验并非设计用于直接验证该机制。
疼痛显著减轻，但SMD尺度上存在显著统计学异质性。疼痛是TGCT高度致残的症状，与功能损害和生活质量密切相关。两项贡献试验均以0–10数字评分量表评估最严重疼痛，在此原始尺度上合并时平均降低约两分，未检测到异质性。SMD尺度异质性的一种可能解释是两试验间变化评分变异性的差异，可能反映分析人群、评估窗口或估计方法的差异；基线疼痛、所研究药物和入组人群的差异是仅用两项试验无法区分的替代解释。效应方向一致支持CSF1R抑制。
EQ-VAS测量的健康相关生活质量在接受CSF1R抑制剂治疗的患者中改善。这些数据表明治疗获益超越肿瘤缓解和局部症状，延伸至整体感知健康状态的改善。EQ-VAS是跨多种疾病环境捕捉整体感知健康的充分验证工具，支持该效应的患者中心相关性。
在安全性分析中，3级及以上不良事件在CSF1R抑制剂组约为安慰剂组的四倍，无可检测异质性，排除ENLIVEN后估计无实质性改变。严重不良事件增加因此似乎普遍伴随CSF1R抑制，而非局限于单一药物。然而，各试验中事件性质不同。ENLIVEN中培西达替尼的3–4级事件超额以转氨酶和碱性磷酸酶升高为主，包括混合性或胆汁淤积性肝毒性病例，导致黑框警告和限制性分发。MOTION和MANEUVER中最常见的3–4级事件为肌酸激酶无症状升高，两项试验均未报告胆汁淤积性肝毒性或药物性肝损伤。这些是来自不同安慰剂对照研究的试验内观察，人群、暴露时间和监测存在差异；本Meta分析未纳入头对头比较，也非设计用于比较各药物，因此不能确定任一药物比另一药物更安全或更有效，需要直接比较试验或适当校正的间接比较。
4.1 当前临床与监管背景
自这些试验报告以来，临床和监管格局已发生变化。培西达替尼于2019年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，附有肝毒性黑框警告，且仅可通过风险评估与缓解策略（REMS）计划获取。2022年，推荐方案从空腹400 mg每日两次修订为随低脂餐（约11–14 g脂肪）250 mg每日两次，基于食物效应药代动力学数据表明暴露相当且意外过量风险较低。由于ENLIVEN采用1000 mg/日负荷剂量2周后空腹800 mg/日的方案，本Meta分析中培西达替尼的安全性估计反映了与当前说明书不同的方案。在欧洲，欧洲药品管理局于2020年建议拒绝培西达替尼的上市许可。维姆塞替尼在MOTION中为30 mg每周两次口服给药，于2025年2月获FDA批准，并于2025年9月获欧盟委员会批准，用于手术将导致功能限制加重或严重并发症或手术选择已耗尽的症状性TGCT成人患者。匹米替尼在MANEUVER中为50 mg每日一次给药，于2025年12月首次获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，新药申请于2026年1月获FDA受理审评。
亚太地区内的可及性存在异质性。培西达替尼已在韩国和台湾获批，一项在中国大陆和台湾进行的单臂III期桥接研究报告第25周ORR为22.5%，安全性特征与早期报告一致；近期审评时该药在中国大陆处于优先审评状态。匹米替尼是中国大陆首个获批准用于TGCT的全身治疗药物，MANEUVER近半数参与者（94例中45例）在中国入组。撰写本文时，未能识别出日本、澳大利亚或南亚国家（包括巴基斯坦）公开报告的任何CSF1R抑制剂获批用于TGCT。在这些环境中，可及性可能依赖临床试验、指定患者或同情使用计划或进口，成本和强化肝功能监测能力（培西达替尼所需）可能影响这些发现的适用性。由于监管状态变化迅速，临床医生应咨询当前当地说明书。
4.2 优势与局限性
本研究有多项优势，包括局限于III期RCT、所有试验均判定为低偏倚风险、除影像学缓解外评估了多项临床重要结局以及统计模型的敏感性分析。然而，应承认若干局限性。仅有三项试验可用，限制了研究间方差估计的精度和检测异质性的效能，并排除了发表偏倚的正式评估。安慰剂组近乎零的缓解率使客观缓解的相对估计不稳定，因此绝对差异更具信息量。双盲期较短（24周），长期疗效和安全性只能通过非对照延长期评估。各试验的结局定义、分析人群和估计方法存在差异，ENLIVEN评估的培西达替尼方案已修订。每种药物仅在单一试验中评估，因此药物特异性效应无法与试验层面差异区分，任何药物间比较均为间接且未校正。最后，试验入组的是被认为不适合手术的患者，因此结果不能外推至可切除疾病患者。
4.3 未来建议
未来研究方向应包括CSF1R抑制剂的头对头比较，或在不可行时进行适当校正的间接比较、长期安全性监测以及缓解决定因素的识别。还需研究最佳治疗持续时间、与手术的序贯安排、亚太地区人群的结局以及真实世界环境中的成本效益。TGCT靶向药物的快速发展可能使个体化治疗选择日益相关。
5 结论
对于无法手术或手术将导致功能限制加重或严重并发症的症状性TGCT患者，CSF1R抑制剂在24周内相比安慰剂在肿瘤缓解、躯体功能、ROM、疼痛和自我评价健康方面产生了一致改善，同时伴随更高的3级或以上不良事件发生率。这些数据支持CSF1R抑制作为该人群的有效全身治疗选择。研究结果不适用于适合手术的患者——对这类患者切除仍是重要治疗手段——且由于纳入试验未直接比较各药物，培西达替尼、维姆塞替尼和匹米替尼的相对有效性和安全性仍不确定。
