纳入妊娠相关因素的妊娠后10年新发高血压预测模型：基于人群队列研究

《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Prediction of 10-Year Incident Hypertension After Pregnancy: A Population-Based Cohort Study

　　

目的：开发一个纳入妊娠相关因素的模型，用于预测妊娠后新发高血压，并评估妊娠相关因素对模型性能的影响。
设计：基于人群的队列研究。
设置：与荷兰围产登记处（Dutch Perinatal Registry，Perined）和荷兰统计局（Statistics Netherlands）数据链接的常规初级保健数据。
人群：纳入2007年至2019年间首次分娩且分娩时孕周≥24周的女性，并随访至产后10年。
方法：开发两个Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）以估计高血压的10年风险。模型1纳入社会人口学因素和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）相关因素，模型2额外纳入妊娠相关因素。
主要结局指标：新发高血压的10年风险。
结果：研究人员纳入了28 234名女性，其中639名发生高血压（10年累积发生率为3.3%）。模型1的一致性指数（C-index）为0.659（95% CI：0.642–0.684），在加入妊娠相关因素后增至0.772（95% CI：0.754–0.796）。C-index差值为0.113（95% CI：0.092–0.132），主要由纳入妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）驱动。事件净重分类改善（net reclassification improvement，NRI）为0.213（95% CI：0.159–0.273），非事件NRI为0.001（95% CI：?0.004至0.006）。
结论：加入妊娠相关因素后，研究人员开发的高血压预测模型显示出良好的区分度和校准度。该模型可能有助于针对妊娠后高血压高风险女性开展心血管风险管理（cardiovascular risk management，CVRM），以改善女性的心血管健康。

高血压影响全球超过12亿男性和女性，是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的主要可改变危险因素。女性在血压与CVD关联方面存在明显性别差异：与男性相比，女性收缩压随年龄增加更陡，且收缩压与心血管死亡关联似乎在较低血压水平出现。在女性心血管风险管理中，妊娠是母体心血管系统的自然应激试验。妊娠并发症如妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）和早产与日后高血压和CVD风险增加相关。因此，妊娠相关因素可能有助于在生命早期识别高心血管风险女性，为启动心血管风险管理（cardiovascular risk management，CVRM）提供机会窗口。欧洲心脏病学会指南建议，对有HDP、早产和死产史的女性考虑定期高血压筛查。然而临床实践中，因初级保健工作量大、妊娠并发症跨学科信息传递不足等原因，针对这些女性的结构化CVRM常未实施。常规心血管筛查项目的成功依赖针对患者个体需求的创新策略。因此，研究人员旨在开发一个不仅纳入高血压或CVD常见危险因素、还纳入妊娠相关因素的妊娠后新发高血压预测模型，并评估加入妊娠相关因素是否改善模型性能。

研究人员基于链接数据基础设施开展了基于人群的队列研究，数据来源包括Extramural Leiden University Medical Centre Academic Network（ELAN）、荷兰围产登记处（Perined）和荷兰统计局（Statistics Netherlands）。研究对象为2007年至2019年间首次分娩且分娩时孕周≥24周的初产妇，排除分娩时年龄<18岁或>50岁、妊娠前2年内有高血压史、妊娠前有CVD史或随访开始前死亡者。随访自产后180天开始，持续至发生高血压、随访满10年、孕产妇死亡、退出ELAN或2022年12月31日，以先发生者为准。主要结局为随访10年内新发高血压。研究人员开发模型1和模型2：模型1纳入社会人口学因素和CVD相关因素，模型2额外纳入妊娠相关因素。结论显示，加入妊娠相关因素后，模型区分度和校准度良好，仅轻微过拟合；C-index和事件NRI改善主要归因于HDP。该模型可能帮助更精准地靶向产后高血压高风险女性的CVRM，利用产后时期作为机会窗口，改善女性心血管健康。

关键技术方法概述：研究使用ELAN常规初级保健数据、Perined围产登记和Statistics Netherlands数据链接，样本队列来源为2007—2019年首次分娩且孕周≥24周的初产妇。研究人员开发两个Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models），模型1含社会人口学和CVD相关因素，模型2加妊娠相关因素。对缺失<5%的候选预测因子采用链式方程多重插补（multiple imputation via chained equations，MICE），排除缺失≥5%或患病率≤0.5%的因素。采用C-index、校准图和分类净重分类改善（net reclassification improvement，NRI）评估性能，并以1000次bootstrap重抽样进行内部验证。

研究结果部分：
3.1 研究人群：最终研究人群为28 234名女性。平均年龄为29.1±4.8岁。多数女性出生于荷兰（67.0%），其次为苏里南（4.3%）、摩洛哥（4.1%）和土耳其（2.8%）。最常见妊娠并发症为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA；13.0%），其次为妊娠期高血压（9.3%）和早产（7.6%）。
3.2 妊娠后高血压发生率：中位随访时间为7.3（四分位距：4.1，10.0）年。8858名女性完成完整10年随访，639名发生新发高血压。随访1、5、10年高血压总体累积发生率分别为0.6%、1.7%和3.3%。正常血压妊娠女性1、5、10年高血压发生率分别为0.3%、0.9%和2.0%；妊娠期高血压女性分别为3.1%、7.2%和11.9%；(pre-)eclampsia女性分别为5.9%、11.6%和17.2%。足月分娩女性1、5、10年高血压发生率分别为0.5%、1.5%和3.1%，早产女性分别为1.9%、3.8%和5.8%。
3.3 高血压危险因素：在模型1中，苏里南或荷属安的列斯背景、低家庭可支配收入、超重/肥胖、高胆固醇血症、糖尿病、偏头痛和CVD家族史与10年高血压风险升高显著相关。模型2加入妊娠相关因素后，除高胆固醇血症外，上述关联仍显著。妊娠相关因素中，HDP与高血压关联最强。与正常血压妊娠女性相比，妊娠期高血压女性和(pre-)eclampsia女性发生高血压的风险比（hazard ratio，HR）分别为6.17倍（95% CI：5.21–7.31）和7.67倍（95% CI：5.80–10.15）。早产是另一与高血压显著相关的妊娠相关因素（HR 1.53，95% CI：1.21–1.94）。
3.4 模型性能：基于Schoenfeld残差的检验提示，年龄、HDP、早产和SGA状态违反比例风险假设。这些违反未实质性影响模型2的区分度，尽管1—5年预测风险略被低估，7—10年校准度恢复良好，支持模型2用于10年风险预测。模型1的C-index为0.659（95% CI：0.642–0.684），加入妊娠相关因素后模型2升至0.772（95% CI：0.754–0.796）。C-index差值为0.113（95% CI：0.092–0.132），主要归因于纳入HDP和早产。模型1和模型2校准均良好。经乐观校正后，模型2的C-index为0.764（95% CI：0.737–0.799），仅提示轻微过拟合。以5%和10%为切点，事件NRI为0.213（95% CI：0.159–0.273），非事件NRI为0.001（95% CI：?0.004至0.006）。

讨论部分：
4.1 主要发现：本研究开发了预测妊娠后10年高血压风险的模型，纳入社会人口学、CVD相关和妊娠相关因素。最终预测模型显示良好区分度、良好校准度且仅轻微过拟合。加入妊娠相关因素后，C-index和事件NRI改善，主要归因于HDP。这些妊娠并发症后女性高血压风险增加在产后最初几年尤其明显。
4.2 优势与局限：据研究人员所知，这是首个预测妊娠后10年内高血压的预测模型。研究纳入一系列妊娠相关因素，评估其与高血压关联及对预测的增量贡献。模型基于基于人群的常规护理数据库开发，包含不同社会经济和移民背景个体。局限包括：报告的高血压风险可能被低估，因为定义依赖全科医生诊断和抗高血压处方，漏诊不可避免；常规护理数据库主要为患者护理而非科研目的建立，体力活动和饮食等既定高血压危险因素未记录；荷兰全科医生不常规记录体重指数，导致超重/肥胖患病率低估，可能造成错分并衰减与高血压的观察关联；缺失随机假设在未测量因素影响缺失时可能不成立，但缺失数据有限（<5%）限制了偏倚影响；除HDP和早产外，其他妊娠相关因素虽与心血管风险增加相关，但未改善本研究人群的模型预测，因此需要外部验证评估其预测价值是否在不同人群中存在差异。
4.3 解释：本研究中，639/28 234名女性（2.3%）在妊娠后10年内发生高血压，与随访时间可比的挪威研究（2.5%）一致。英国一项队列中，中位随访3年时0.8%女性发生高血压，与本研究3年发生率1.1%相近。尽管总体人群妊娠后高血压发生率低，但发生妊娠并发症尤其是HDP的女性风险大幅增加。本研究中，妊娠期高血压女性（11.9%）和(pre-)eclampsia女性（17.2%）的10年高血压风险较正常血压女性（2.0%）高5倍以上。这种风险增加在产后最初几年更显著，即产后1年高10倍以上，产后5年高8倍以上。丹麦国家队列中，妊娠期高血压女性产后1年、5年和10年高血压率分别较正常血压妊娠女性高10倍、5倍和3倍。这些发现强调产后立即启动CVRM的重要性。最终模型中考虑所有主要妊娠相关因素，但仅HDP和早产与高血压发生显著相关。英国一项妊娠后3年高血压预测模型也发现，子痫前期（odds ratio 18.8，95% CI：6.0–58.9）和妊娠期高血压（odds ratio 8.2，95% CI：5.7–11.9）女性高血压风险增加。本研究中，来自苏里南或荷属安的列斯的女性较其他背景女性高血压风险更高，这与荷兰既往研究一致。英国和法国加勒比出生者心血管风险也高于本地出生者。本研究中家庭可支配收入最高25%的女性高血压风险显著低于收入较低女性，与既往发现一致。这些发现强调移民背景和低社会经济地位女性对CVRM的特殊需求。加入妊娠相关因素后，21.3%发生高血压女性被正确重分类至更高风险类别，而未发生高血压女性分类未受实质影响，非事件NRI为0.1%。鉴于荷兰每年有120 000次妊娠，约2800名女性（2.3%）可能在妊娠后10年内发生高血压；事件NRI超过20%意味着额外560名女性可被正确识别为高风险，突显将妊娠相关因素纳入预测的临床重要性。相比之下，既往CVD预测研究在纳入妊娠相关因素后事件NRI仅有限提高（<4%），多数研究聚焦40岁以上女性而非产后立即阶段，在这些女性中已确立的心血管危险因素（如高血压、高胆固醇血症和糖尿病）更普遍，削弱了妊娠相关因素与CVD关联的效果。因此，在产后立即女性中使用包含妊娠相关预测因子的高血压预测模型，而非在中年女性中使用，可能更有助于识别心血管风险升高女性并更有效指导CVRM。当前指南建议对所有HDP和早产后女性筛查，而本模型可用于更精准靶向高风险女性，例如预测妊娠后10年高血压风险超过10%者。研究还强调结构化血压测量应在产后立即开始，因为高血压风险在产后第一个十年内已经增加。最后，研究强调应将移民背景和/或低社会经济地位女性纳入CVRM，以改善其健康并减少健康不平等，因为这些是高血压独立危险因素，且这些女性更少参与纵向CVRM。通过优先关注高风险女性，该模型可能有助于改善女性产后心血管健康，并在长期减轻医疗系统压力。

结论翻译：这是第一项开发妊娠后女性10年高血压风险预测模型的研究。该模型纳入社会人口学因素、CVD相关因素和妊娠相关因素，显示出良好的区分度和校准度。加入妊娠相关因素后预测能力大幅提高，主要归因于HDP。该模型有助于更精确识别妊娠后高血压高风险女性，使医疗保健提供者能够更好地利用妊娠后时期作为启动CVRM的机会窗口，最终减轻女性的心血管负担。