摘要
背景与目的
脓毒性脑病（SE）与血脑屏障（BBB）的破坏密切相关，导致神经系统功能缺陷和临床预后不良。蛋白酪氨酸磷酸酶受体O型（PTPRO）通过使膜相关蛋白去磷酸化并调节细胞内信号传导来调控疾病状态。在此，我们研究了PTPRO在调节BBB通透性中的作用，并评估了PTPRO抑制剂（Pi）在减轻内毒素血症相关脑病期间BBB破坏方面的作用。
实验方法
采用遗传学和药理学方法，包括PTPRO过表达、敲低或缺失以及Pi处理，评估bEND.3细胞、小鼠原代脑微血管内皮细胞和脂多糖（LPS）诱导的小鼠内毒素血症相关脑病模型中的内皮功能障碍。通过通透性测定、免疫印迹、免疫荧光和体内BBB渗漏分析来评估屏障功能障碍、细胞骨架重塑和信号传导事件。
关键结果
LPS增加了内毒素血症小鼠脑组织和脑内皮细胞中的PTPRO表达。PTPRO升高促进了F-肌动蛋白重组、应力纤维形成和细胞间隙形成，而Pi处理或PTPRO沉默则减轻了这些变化。PTPRO过表达加重了内皮屏障功能障碍，而Pi减少了bEND.3细胞和野生型原代内皮细胞中凝血酶诱导的通透性。PTPRO缺失小鼠的原代内皮细胞受到保护。从机制上讲，PTPRO通过ErbB2-Rho-MLC2通路调控细胞骨架动力学。在体内，Pi处理和PTPRO缺失减少了BBB渗漏，对炎症细胞因子的影响有限。
结论与意义
这些发现确定PTPRO是内毒素血症相关脑病中BBB破坏的重要调节因子，并支持将PTPRO的药理学靶向作为潜在策略，以保留脓毒症相关的BBB损伤。
图形摘要
利益冲突声明
作者声明不存在竞争利益。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可从通讯作者处根据合理要求获得。
