妊娠合并急性白血病（CAL）与既往急性白血病（PAL）女性的妊娠结局：一项英国多中心回顾性研究

《British Journal of Haematology》：The leukaemia in pregnancy study, a national multicentre retrospective study of pregnancy outcomes in women with concurrent or historic diagnoses of acute leukaemia

　　

妊娠中白血病研究（leukaemia in pregnancy study）是一项多中心回顾性研究（multicentre retrospective study），评估并发急性白血病（concurrent acute leukaemia, CAL）或既往急性白血病（previous acute leukaemia, PAL）女性的妊娠结局。病例来自八家医院。在39例筛查病例中，描述了12例CAL和21例PAL病例，其中1例同时属于两组。在CAL队列中，有12次妊娠，10名婴儿分娩，1例人工流产（induced abortion），1例结局未知。10例CAL女性中6例在化疗前分娩，2例在产前（antenatally）和产后（postnatally）均接受化疗，2例信息不可用。所有10名婴儿在分娩后28天存活。在PAL组中，识别出25次妊娠，23次分娩（其中2次为双胎），1例流产（miscarriage），1例结局未知。4名女性报告了妊娠并发症（pregnancy complications）。25名婴儿中24名在分娩后28天存活，1名状态未知。妊娠期间诊断的急性白血病通常以加速分娩（expedited delivery）管理。CAL女性所生新生儿出生体重低（low birthweights）且为早产（premature）。大多数PAL新生儿出生体重正常且无产科并发症（obstetric complications）。对于PAL，妊娠结局与一般人群（general population）相当。

研究背景与问题：急性白血病（acute leukaemia, AL）在妊娠期诊断虽不常见，但属潜在灾难性临床情境，并带来独特临床困境。将AL治疗推迟至分娩可增加母体风险，而化疗药物对胎儿发育的潜在影响又需权衡。证据和专家意见提示，在第二和第三孕期于胎儿在宫内时成功治疗AL可行，标准化疗后AL完全缓解率可达80%。对于AL亚型急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukaemia, APL），全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid, ATRA）联合常规细胞毒化疗已在产前成功使用。与未治疗或部分治疗白血病相比，妊娠期治疗AL以实现分娩时疾病缓解与母胎发病率降低相关。英国血液学标准委员会（British Committee for Standards in Haematology, BCSH）及澳大利亚产科与女性健康血液学合作组织对妊娠期急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）诊断和管理提出具体建议，但证据有限，许多建议源自专家意见。妊娠期急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia, ALL）治疗证据匮乏，难以建立明确建议。随着妊娠平均年龄增加，妊娠期癌症患病率预计上升，需要明确妊娠相关AL安全有效管理建议。对于生殖年龄女性癌症幸存者，保留生育和未来成为父母是重要生活质量问题。AL治疗可不利影响生育，既往接受化疗的成人中多达三分之一报告疑似不孕。AML、APL和ALL治疗后成功妊娠已有报告，卵巢衰竭可能性取决于患者年龄、细胞毒药物类型和累积化疗剂量。妊娠期AL无标准治疗方法，其对后续生育影响未完全明了。当前妊娠相关AL治疗方式可变且不同于非妊娠患者。由于罕见，诊断和管理证据缺乏，难以通过临床试验解决，因此需要收集既往接受AL治疗女性妊娠相关结局数据。现有证据限于个案报告、单中心回顾性病例系列和小样本综述。法国一项妊娠期血液恶性肿瘤国家观察队列报告了89例妊娠AL女性，但新生儿结局数据有限。既往成功治疗AL后妊娠女性的妊娠结局无信息。英国国家癌症数据集收集AL诊断、治疗反应和生存，但未专门关注这些患者妊娠结局。英国产科监测系统（UK Obstetric Surveillance System, UKOSS）未报告AL。国际癌症与妊娠登记处（international cancer in pregnancy registry, INCIP）仍在进行，但无AL妊娠报告。并发急性白血病（concurrent acute leukaemia, CAL）女性所生新生儿可能低体重，但致畸风险增加证据少；总体上CAL和既往急性白血病（previous acute leukaemia, PAL）胎儿和新生儿结局数据缺乏。本研究独特提供CAL和PAL女性母体和新生儿结局数据。

研究人员开展的研究、结论及意义：研究人员开展妊娠中白血病研究，建立登记数据库，监测并记录CAL和PAL两组患者的治疗和妊娠结局。病例来自英国八家AL治疗血液科单位，收集2009年8月至2022年7月前瞻性和历史病例，这些单位合计管理约全国AL病例负担20%。记录母体和新生儿结局。关键结局按CAL和PAL分别描述性总结，并用Mann–Whitney U检验比较出生体重。研究得出，妊娠期诊断AL通常以加速分娩管理；CAL女性所生新生儿出生体重低且早产，而大多数PAL新生儿出生体重正常且无产科并发症；PAL妊娠结局与一般人群相当。该研究为罕见妊娠相关AL及既往AL治疗后妊娠提供了母儿结局数据，提示成功治疗AL后妊娠女性可获得与人群常模相当的结局，同时强调需要更大型前瞻性数据集评估胎龄校正新生儿结局和最佳治疗策略。

关键技术与方法：研究采用基于注册的观察性队列研究设计，建立妊娠中白血病研究数据库。纳入两组：妊娠期诊断AL或高危骨髓增生异常综合征（high-risk myelodysplasia, HR-MDS）者为CAL；成功化疗后妊娠者为PAL。样本队列来源为英国八家NHS急性白血病治疗血液科单位，时间范围为2009年8月至2022年7月，纳入前瞻性和历史病例；这些中心合计管理约20%全国AL病例。数据来自NHS医院记录，随访至分娩后4年。主要关键技术方法包括多中心回顾性资料收集、描述性统计总结CAL和PAL母儿结局，以及Mann–Whitney U检验比较两组出生体重；后续亦用于比较分娩时母体血液学指标。研究获相关伦理批准，并在无法获得同意时按相关批准处理历史病例。

结果：
CAL组
Maternal outcomes：2011年至2021年识别12名CAL女性，诊断包括7例AML、3例淋巴母细胞白血病/淋巴瘤和2例高危MDS；白血病诊断时中位母亲年龄31岁（范围21–45岁）。12次妊娠中，1例人工流产，10例单胎活产，1例结局未知；2例阴道分娩，8例剖宫产。1名女性报告妊娠并发症，因T-ALL在25周分娩。10名确认分娩的CAL女性中，6例在AL化疗开始前分娩，2例产前和产后均接受化疗，2例信息不可用。分娩时中位母血结果：血红蛋白97 g/L，中性粒细胞2.15×10⁹/L，血小板84.5×10⁹/L，原始细胞10×10⁹/L。2年随访时7例存活，3例死亡，2例生存状态未知；死亡原因包括活动性白血病继发感染、活动性AML背景下支气管肺炎和1例未知原因。2年随访5例记录复发，3例无复发，4例信息不可用。4年随访无额外死亡或复发；5例仍存活，4例信息不可用；4例无复发，5例信息不可用。
Neonatal outcomes：无死产或新生儿死亡。10名婴儿中，1例极早早产（28–32孕周[WG]），2例非常早产（32–37 WG），7例中度至晚期早产（32–37 WG）。8名有出生体重数据者中位出生体重1668 g。10名婴儿均于分娩后28天存活。1例记录先天异常为心血管异常。中位新生儿血结果：血红蛋白131 g/L，中性粒细胞2.6×10⁹/L，白细胞计数9.2×10⁹/L，血小板316×10⁹/L；血红蛋白和中性粒细胞分别在3例和所有4例低于正常范围，白细胞和血小板在5例均正常。

PAL组
Maternal outcomes：2007年至2019年识别21名PAL女性，其中14例既往AML（含8例APL），6例B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，1例高危MDS；既往白血病诊断时中位母亲年龄（n=19）26岁（范围14–36岁）。21名女性有25次妊娠，导致23次确认分娩（14例阴道，7例非阴道，2例未知）共25名活产婴儿（含2对双胎），1例流产，1例妊娠结局未知。4名女性报告妊娠并发症：1例胎儿臀先露且外倒转失败；1例产后出血；2例溶血伴肝酶升高和低血小板综合征。2年随访18例存活，1例死亡（死因未知），2例生存状态未知；2例记录复发，17例无复发，2例信息不可用。4年随访无额外死亡或复发；10例仍存活且无复发，10例信息不可用。分娩时中位母血结果：血红蛋白115 g/L，中性粒细胞6.75×10⁹/L，血小板177.50×10⁹/L，原始细胞0。
Neonatal outcomes：无死产或新生儿死亡。25名婴儿中，3例极早早产（<28 WG），1例非常早产（28–32 WG），2例中度至晚期早产（32–37 WG），17例足月（>37 WG），2例信息不可用。20名有出生体重数据者中位出生体重3257.5 g。25名婴儿中24名分娩后28天存活，1名生存状态未知。1例记录先天异常为先天性甲状腺功能减退。PAL婴儿血结果仅1例可用：血红蛋白148 g/L，中性粒细胞1.92×10⁹/L，白细胞5.0×10⁹/L，血小板206×10⁹/L；中性粒细胞低于正常，白细胞处于正常范围边缘，血红蛋白和血小板正常。

CAL与PAL参与者组间比较
Neonatal birthweight：Mann–Whitney U检验显示，CAL女性所生婴儿（n=8；中位1668 g）出生体重显著低于PAL女性所生婴儿（n=20；中位3257.5 g），p（精确）=0.008。
Maternal blood count at the delivery：Mann–Whitney U检验显示，CAL女性分娩时血红蛋白、血小板和中性粒细胞计数均低于PAL女性，p（精确）分别为0.041、0.022和0.042。

讨论总结：研究目的是监测和记录CAL及PAL女性治疗和妊娠结局。妊娠期诊断AL通常以加速新生儿分娩管理；孕妇治疗结局可能与非妊娠AL女性相当，但研究例数少且回顾性性质可能带来偏倚。CAL女性所生新生儿一般低出生体重且早产；PAL组大多数新生儿出生体重正常且足月。然而，PAL新生儿低出生体重（<2500 g）比例为20%（20例中4例），数值上高于2022年英国一般人群的2.9%；PAL早产比例26.1%（23例中6例），高于一般人群7.9%。各组新生儿均无报告生命威胁问题。CAL孕妇临床实践是在化疗前加速分娩，反映临床医生和患者对化疗致畸性及治疗相关母体发病率的担忧。CAL新生儿低出生体重和早产可能反映该组分娩日期更早，而非并发AL本身影响。早产与更差新生儿存活结局相关，专家意见建议妊娠合并AL分娩应推迟至37孕周。化疗致畸性担忧合理，但风险主要与第一孕期胎儿暴露相关；第二和第三孕期暴露未发现致畸风险增加。相反，妊娠期因并发恶性肿瘤接受化疗的女性母体产科发病率增加。化疗或AL相关母体发病率如子痫、脓毒症或早产，即使无直接化疗致畸性，也可能导致新生儿发病率。CAL女性最常见剖宫产，PAL女性以阴道分娩为主。CAL避免阴道分娩可能反映对母体自然分娩适宜性、阴道分娩时失控出血风险及AL对新生儿影响的担忧。既往成功治疗AL并妊娠女性总体妊娠结局良好，新生儿足月且出生体重正常。尽管有限数据外推困难，但这提示成功治疗AL女性可获知，其妊娠结局可能类似未治疗AL女性。数据未捕获成功治疗但随后不孕女性，但约三分之一生殖年龄女性化疗暴露后可能不孕，而一般女性人群约7%。局限性包括回顾性描述性研究、参与者通过回顾性病历或研究者已知患者识别，可能存在选择偏倚，数据集常不完整。

结论翻译：在结论中，研究人员发现，妊娠合并AL一般通过加速非阴道分娩管理，化疗通常在产后开始。在此情况下出生的新生儿为早产，与足月出生者相比出生体重降低。当前可用的实践指南提示，在第二和第三孕期，妊娠相关AL通常可通过延迟分娩和产前化疗管理；此种方法可能减少早产对受累新生儿的影响。AML和ALL的治疗范式从强化化疗转变，可能与母体和新生儿并发症减少相关。阿扎胞苷（azacitidine）联合维奈克拉（venetoclax）治疗AML和blinatumomab治疗ALL可能代表强化化疗的替代方案，但妊娠安全性数据缺乏。能够成功治疗AL后妊娠的女性一般具有良好母体和新生儿结局，与人群常模相当。需要更大型前瞻性数据集评估胎龄校正新生儿结局和最佳治疗策略。