voxelotor治疗镰状细胞病腿部溃疡的III期随机、双盲、安慰剂对照试验：RESOLVE

《British Journal of Haematology》：Phase 3, randomised, placebo-controlled trial of voxelotor for the resolution of leg ulcers in sickle cell disease: RESOLVE

　　

腿部溃疡是镰状细胞病（sickle cell disease，SCD，包括镰状细胞贫血及其他镰状细胞疾病）的一种致残性并发症，目前尚无经证实的治疗方法。voxelotor治疗镰状细胞病腿部溃疡研究（Resolution of Sickle Cell Leg Ulcers with Voxelotor，RESOLVE）是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估voxelotor对年龄≥12岁、患有SCD（纯合血红蛋白S [HbSS] / 血红蛋白S β⁰-地中海贫血 [HbSβ⁰]）且至少有1处活动性下肢皮肤溃疡的参与者的腿部溃疡愈合作用。来自肯尼亚、尼日利亚和巴西的参与者按1:1随机分配接受voxelotor 1500 mg（N=45）或安慰剂（N=43）治疗12周。主要终点——第12周所有目标溃疡完全愈合——未达到（愈合率：voxelotor组6.7% [3/45]，安慰剂组7.0% [3/43]；双侧p>0.99）。第12周后，两组均接受开放标签voxelotor治疗。在此期间，由于包括RESOLVE在内的4项voxelotor试验的初步数据显示出需要进一步分析的安全信号和潜在风险，于2024年5月暂停给药。2024年9月，当voxelotor在全球所有市场撤出时，该试验被终止。在RESOLVE最终安全性分析中，最常见的SCD相关治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE）是镰状细胞贫血伴危象（随机期：voxelotor组44.4%，安慰剂组25.6%；开放标签期：继续voxelotor组60.5%，延迟voxelotor组53.5%）。共有11名参与者发生死亡事件，其中9名在接受voxelotor治疗时死亡，2名在voxelotor暂停后死亡（1名在暂停约1周后；1名在暂停约4个月后）；没有死亡被认为与治疗相关。总之，两组腿部溃疡愈合率相似，而voxelotor组TEAE发生率更高。

镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）是一种由β-珠蛋白基因单点突变导致镰状血红蛋白（HbS）形成的遗传性疾病。脱氧HbS聚合引起红细胞镰变和血管闭塞，是SCD病理的主要驱动因素，反复血管闭塞和慢性溶血可致进行性组织器官损伤。腿部溃疡是SCD常见且棘手的并发症，多见于年轻、贫血较重的纯合血红蛋白S（HbSS）或血红蛋白Sβ⁰-地中海贫血（HbSβ⁰）患者。目前SCD腿部溃疡尚无标准化治疗方案，现有治疗多参考其他皮肤溃疡的区域性经验，缺乏经临床试验证实有效的药物。voxelotor是一种变构调节剂，可将HbS稳定于氧合状态，减少可聚合的脱氧HbS比例。此前的HOPE试验显示voxelotor可提高血红蛋白并降低溶血指标，事后分析提示其对腿部溃疡可能有愈合作用，但该分析样本量有限。为严格评估voxelotor对SCD腿部溃疡愈合的疗效，研究人员开展了RESOLVE试验。

RESOLVE是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入年龄≥12岁、基因型为HbSS/HbSβ⁰、至少有1处活动性下肢皮肤溃疡且溃疡持续≥2周至<6个月、面积>2 cm²的患者。研究在肯尼亚（62例）、尼日利亚（17例）和巴西（9例）的16个中心进行，共88例患者按1:1随机分配接受voxelotor 1500 mg（N=45）或安慰剂（N=43）治疗12周，随后进入开放标签期。主要终点为第12周所有目标溃疡完全愈合（连续两次相隔2周访视确认皮肤再上皮化）。溃疡面积通过数字摄影和中央盲态审查评估。次要终点包括血红蛋白和溶血标志物变化、新溃疡发生等。统计方法包括精确Cochran-Mantel-Haenszel检验、Kaplan-Meier分析和Pearson相关分析等。

结果方面，首先为参与者（Participants）：2022年6月至2023年12月期间完成随机入组，两组基线特征大体平衡，但年龄分布、基线羟基脲（hydroxyurea）使用率（voxelotor 51.1% vs 安慰剂32.6%）、过去12个月≥2次血管闭塞性危象（vaso-occlusive crisis，VOC）比例（46.7% vs 34.9%）存在差异。完成随机期的86例参与者均进入开放标签期。

其次为溃疡愈合（Ulcer resolution）：主要终点未达到。第12周，voxelotor组3例（6.7%）和安慰剂组3例（7.0%）达到全部目标溃疡愈合，差异无统计学意义（双侧p>0.99）。至第24周，继续voxelotor组累计7例（16.3%）、延迟voxelotor组8例（18.6%）愈合。第12周目标溃疡总面积变化的最小二乘平均值显示voxelotor组下降更多（-4.8 cm² vs +3.4 cm²），但中位数变化两组相似，提示离群值影响模型。新溃疡发生率两组相近。

第三为血液学参数（Haematological parameters）：voxelotor组第12周平均血红蛋白升高1.9 g/dL，安慰剂组无变化；第24周继续voxelotor组仍升高1.6 g/dL，延迟组升高1.2 g/dL。但预设相关性分析未发现目标溃疡愈合与血红蛋白或溶血标志物变化相关。

第四为安全性（Safety）：随机期内，SCD相关治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE）在voxelotor组更高（51.1% vs 25.6%），最常见为镰状细胞贫血伴危象（44.4% vs 25.6%），相关严重不良事件（serious adverse event，SAE）也更多。开放标签期内，两组SCD相关TEAE发生率相似（60.5% vs 55.8%）。非SCD相关TEAE中，voxelotor组关节痛和肢体疼痛报告较多。共有11例死亡，9例发生在接受voxelotor期间，2例在暂停给药后；所有死亡均被研究者认为与治疗无关。2024年5月因出现需进一步分析的安全信号暂停给药，2024年9月试验终止。

讨论部分总结：研究人员认为主要终点失败可能与目标溃疡基线病程长（中位约17-20周）、面积大（平均>20 cm²）、12周双盲治疗期可能不足，以及不同地区标准护理差异有关。voxelotor组SCD相关TEAE升高未在预期之内，可能受基线VOC率不平衡、活动性溃疡人群特征及地区性感染（如疟疾、登革热）影响，但尚不能完全解释。死亡事件由于缺乏同期地域对照和开放标签期设计而难以评估。总之，这些安全性发现促使voxelotor撤出市场并终止研究。

研究结论翻译：在RESOLVE中，voxelotor治疗12周未显示比安慰剂更能促进所有目标镰状细胞性腿部溃疡的完全愈合；但溃疡愈合例数较少，且解释受到多种局限性（包括双盲治疗期长度）的影响。开放标签期死亡人数高于预期，且因开放标签设计难以确定相关性，这仍是一个值得关注的问题。12周双盲期也限制了安全性评估的确定性；然而，镰状细胞贫血伴危象SAE发生率增加值得关注，可能受地区性疟疾影响，需进一步研究。