《Cancer Innovation》：Molecular Mechanisms and Therapeutic Advances in KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Toward Mechanism-Guided Longitudinal Management
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KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）已成为临床上可干预的分子亚型。Switch-II口袋的发现推动了共价KRAS G12C（OFF态）抑制剂的开发，将这一历史上“不可成药”的靶点转变为治疗脆弱点。然而，靶向KRAS已被证明是化学问题，而维持其抑制效
KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）已成为临床上可干预的分子亚型。Switch-II口袋的发现推动了共价KRAS G12C（OFF态）抑制剂的开发，将这一历史上“不可成药”的靶点转变为治疗脆弱点。然而，靶向KRAS已被证明是化学问题，而维持其抑制效果则被证明是生物学问题。KRAS G12C突变NSCLC具有生物学异质性，临床获益的幅度和持久性受共突变、肿瘤微环境、脑转移状态、药物间的药理学差异以及耐药性的动态演变共同影响。随机试验已证实，在既往经治疾病中，sotorasib和adagrasib较docetaxel改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），但这些获益尚未一致转化为明确的总体生存期（OS）优势。本综述整合了流行病学、分子生物学、诊断策略、一线及后线治疗证据、耐药机制以及新兴的KRAS/RAS靶向策略。我们区分了随机或指南支持的临床实践与早期阶段及转化研究信号，并提出一个可实施的框架，该框架结合PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、STK11/KEAP1/TP53状态、TTF-1表达、脑转移及循环肿瘤DNA（ctDNA）进行风险分层和机制引导的管理。在疾病进展时，应区分寡进展与系统性进展，并在可行时考虑组织再活检联合血浆检测。在中国，多个国产KRAS G12C抑制剂已获批，医保报销范围正在扩大；然而，分子检测的成本、机构间可及性差异、地区不均衡以及有限的验证性和真实世界证据仍制约着临床实施。未来优先方向包括随机一线比较研究、基于生物标志物定义的联合策略、改善中枢神经系统活性以及耐药后的机制匹配治疗。
论文主体内容总结
1 引言
KRAS编码一种小GTP酶，在活性GTP结合态与非活性GDP结合态之间循环，通过RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和RAL信号通路调控增殖、代谢和生存。G12C置换在12号密码子引入半胱氨酸，为共价结合提供了化学上可操作的位点。2013年switch-II口袋的发现推动了等位基因选择性KRAS G12C抑制剂的临床开发。Sotorasib和adagrasib在既往经治NSCLC中确立了直接KRAS G12C抑制的临床活性，随后随机III期试验提供了与docetaxel比较的证据。在中国，fulzerasib、garsorasib和glecirasib基于关键II期研究进一步扩展了后线治疗选择。然而，有效药物的可及性本身并不能定义最优治疗顺序。五个未解决的问题仍然核心：生物学和微环境异质性限制了单一突变的预测价值；一线证据仍以早期阶段或单臂研究为主；试验间疗效差异受基线风险和试验设计混杂；耐药常为多克隆性，无法通过经验性同类切换可靠管理；中国快速的监管进展尚未消除检测、报销、医院可及性和真实世界证据方面的差距。
2 流行病学、分子生物学与临床异质性
2.1 流行病学与临床特征
KRAS突变见于约20%–30%的西方肺腺癌，G12C通常为最常见亚型，而亚洲人群患病率较低。LC-SCRUM-Asia研究报告亚洲NSCLC患者中KRAS G12C频率约4.0%，在男性和吸烟者中富集。中国大型基因组和真实世界队列发现KRAS突变约占NSCLC病例的9.8%–12.1%，其中G12C约占KRAS突变肿瘤的30%。KRAS G12C突变肿瘤常显示相对较高的TMB和PD-L1表达，但两者均不保证免疫治疗敏感性。晚期KRAS G12C突变疾病也与较高的脑转移负担相关，adagrasib具有前瞻性颅内活性数据。基线评估应包括吸烟史、组织学、PD-L1表达、疾病负担及临床指征下的脑MRI。
2.2 分子生物学、共改变与肿瘤微环境
KRAS G12C突变损害GAP介导的GTP水解，使蛋白优先维持在活化状态。经典共价抑制剂优先结合GDP结合的KRAS G12C并将其锁定在OFF构象。上游RTK-SHP2-SOS1信号增强、GTP结合KRAS比例升高或下游及旁路再激活可削弱单药活性。KRAS G12C常与EGFR、ALK、ROS1等主导驱动基因互斥，但常与TP53、STK11、KEAP1、SMARCA4和CDKN2A/B改变共存。TP53共突变常与炎症性微环境相关，STK11缺失与免疫冷表型相关，KEAP1缺失或NRF2激活与氧化应激适应及靶向和免疫治疗的较差结局相关。致癌KRAS还重塑髓系细胞、调节性T细胞、癌症相关成纤维细胞和肿瘤代谢，产生高突变负荷与免疫抑制共存的微环境。PD-L1、TMB、STK11/KEAP1/TP53状态、TTF-1表达和ctDNA肿瘤分数应作为复合画像而非可互换的单一阈值来解读。
3 中国分子检测、生物标志物与可及性
3.1 基线组织与血浆检测
对于晚期非鳞NSCLC及部分鳞状肿瘤，基于组织的多基因panel二代测序（NGS）仍是识别KRAS G12C、其他可操作驱动基因及临床相关共改变的最具临床信息量的检测策略之一。血浆ctDNA-NGS在组织不足、活检风险高或周转时间不可接受时是有用的替代或补充。阴性血浆结果可能反映低肿瘤脱落或低肿瘤负荷，应尽可能在组织中确认。PCR和微滴数字PCR可提供快速或低丰度检测，但不能定义完整的共突变谱。RNA检测对融合、重排、剪接事件和表达依赖性改变具有补充价值，而非KRAS点突变的首选检测。
3.2 动态ctDNA与复合生物标志物
液体活检已超越组织采样的替代角色，成为动态疗效评估和耐药监测的重要工具。ctDNA检测微创、可重复，能实时反映肿瘤异质性。KRAS G12C抑制期间早期ctDNA下降或清除与影像学缓解和延长PFS相关，可能先于影像学进展。尚无随机证据表明仅因ctDNA动力学改变治疗可改善生存。连续ctDNA最适合用于风险评估、提示再评估或支持临床试验决策，而非替代RECIST评估和临床判断。低TTF-1表达、KEAP1/NRF2异常和高基线ctDNA肿瘤分数与不良结局相关。该综述提出可实施的生物标志物框架：标准一线选择应根据PD-L1表达、组织学、体能状态、疾病节奏和免疫治疗禁忌症确定；STK11/KEAP1/TP53改变、TTF-1表达、TMB、基线ctDNA分数和脑转移可细化预后和临床试验优先排序，但不应独立决定特定标准方案。PD-L1≥50%、高TTF-1表达、无KEAP1/NRF2高风险信号和低疾病负担的选定患者可考虑免疫检查点抑制剂单药治疗。PD-L1表达低于50%、需快速肿瘤缩小或疾病负担高时通常优选化免联合。不良分子特征可加强临床试验入组理由，但不强制特定标准方案。
3.3 中国检测可及性、质量控制与报销
2024年中国NSCLC分子病理检测指南优先肿瘤组织，组织不可用时支持细胞学或液体活检，资源受限时允许多基因RT-PCR或单基因检测。多基因NGS已在主要三级肿瘤中心建立，但标本转介、周转时间、组织管理和自付费用在资源不足环境中仍是障碍。国家报销政策促进了谈判药品的医院可及性和双通道准入，但实际患者自付比例由地方决定。
4 一线治疗：当前标准与探索性联合方案
4.1 常规标准治疗
尚无随机III期试验证明一线KRAS G12C抑制剂单药或联合方案优于无可操作驱动基因改变的晚期NSCLC的既定治疗。ASCO和中国指南通常继续推荐根据PD-L1表达、体能状态、组织学、疾病负担和免疫治疗禁忌症，对高PD-L1表达选定患者使用单药免疫治疗或含铂化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂。常规化疗和免疫治疗仍未能完全满足KRAS G12C突变NSCLC患者的一线需求。
4.2 探索性一线策略
一线KRAS G12C联合方案常较后线单药获得更高ORR，但受限于小队列、单臂设计、可评估患者选择、随访时间短和缺乏共同对照。
KRAS G12C抑制剂联合免疫治疗具有明确生物学依据，但CodeBreaK 100/101显示sotorasib与PD-1/PD-L1抑制剂同时或序贯给药时频繁出现转氨酶升高。KRYSTAL-7研究显示一线adagrasib联合pembrolizumab总体ORR约44%，中位PFS约11个月，PD-L1≥50%亚组信号更强。olomorasib联合pembrolizumab也显示初步活性。
靶向治疗联合含铂化疗可将快速减瘤与持续驱动抑制结合。CodeBreaK 101显示sotorasib联合卡铂/培美曲塞ORR为65%，中位PFS 10.8个月，但血液学毒性显著。SCARLET研究ORR达88.9%，但中位PFS仅6.6个月，说明高缓解率不一定转化为持久控制。SHERLOCK研究评估sotorasib联合化疗和贝伐珠单抗生物类似药，确认ORR约64%，中位PFS约9.0个月。olomorasib联合pembrolizumab、培美曲塞和铂类化疗的整合分析显示各PD-L1亚组均有缓解。
RTK反馈和黏附-FAK-YAP轴为双重靶向提供依据。KROCUS研究显示一线fulzerasib联合cetuximab确认ORR为68.9%，中位PFS 12.5个月。garsorasib联合FAK抑制剂ifebemtinib的中国Ib/II期扩展队列报告ORR为82%，中位PFS 22.3个月。这些研究提供生物学验证，但因样本量小、单臂设计、随访有限及EGFR或FAK相关毒性负担，不能确立新标准。
5 后线靶向治疗与中国实施
5.1 国际随机证据
CodeBreaK 200试验中，sotorasib较docetaxel改善PFS和ORR，但未显著改善OS，交叉和统计设计使解释复杂化。KRYSTAL-1报告adagrasib ORR为42.9%，中位PFS 6.5个月，并显示未经治CNS转移患者的前瞻性颅内活性。随机III期KRYSTAL-12试验确认了较docetaxel的PFS和ORR优势。
5.2 中国获批药物与真实世界实施
Fulzerasib、garsorasib、glecirasib和sosimerasib分别于2024年8月、2024年11月、2025年5月和2026年2月获得附条件批准，用于至少一次系统治疗后的晚期KRAS G12C突变NSCLC。2025年国家医保药品目录于2026年1月1日生效，纳入fulzerasib、glecirasib和garsorasib。Sosimerasib已进入2026年调整的申报和初步审查程序。报销可降低药费，但医院目录准入、双通道可及性和患者自付仍因地区而异。
5.3 不同KRAS G12C抑制剂疗效估计差异的原因
不同研究的ORR和中位PFS存在差异，但尚无头对头随机试验证明某一KRAS G12C抑制剂优于另一药物。即使同一药物，随机意向治疗人群中的ORR可能低于单臂注册队列。研究阶段、分析人群和试验设计对数值差异有实质性贡献。药理学特性也可能有影响，包括switch-II口袋接触、生化效力和选择性、靶点占据、半衰期、给药方案、CNS暴露、代谢和药物相互作用。Adagrasib半衰期约23小时并有前瞻性颅内数据；divarasib设计为强效选择性OFF态抑制剂，平均半衰期约17.6小时，每日一次给药。H95、R68和Y96的继发置换可能对不同抑制剂产生差异化影响。当前选择应基于当地批准和随机证据、前瞻性CNS数据、近期免疫治疗暴露和肝毒性风险、胃肠道、肝脏和心脏合并症、药物相互作用、给药频率、依从性、报销和持续供应，而非按单臂ORR排序。
6 耐药与机制引导的管理
6.1 原发与获得性耐药
原发耐药通常描述为首次评估时进展或PFS短于约3个月。原发耐药可能源于高KRAS-GTP分数、RTK-SHP2-SOS1依赖、KEAP1/NRF2异常、上皮间质转化（EMT）、干细胞样状态或对KRAS G12C的不完全依赖。获得性耐药通常是动态、多克隆的过程，可能在不同转移部位间存在差异。
6.2 靶内、旁路与表型耐药
靶内耐药涉及损害抑制剂结合或增加KRAS信号输出的继发KRAS改变，如R68S、H95D/Q/R、Y96C/D/S、G13D和Q61H，以及KRAS G12C扩增。Y96D/Y96S可能破坏switch-II口袋结合并赋予交叉耐药，而其他继发突变可能对不同KRAS G12C抑制剂保留差异敏感性。脱靶耐药主要由旁路和下游通路激活驱动，包括EGFR/MET介导的RTK信号、SOS1/SHP2反馈、NRAS、BRAF、MAP2K1或RAF1改变、PI3K-AKT-mTOR信号以及适应性AXL、YAP/TAZ、FAK或MRAS-SHOC2-PP1C活性。组织学转化、EMT和腺癌向鳞癌转变需要再活检，不能仅靠血浆检测可靠识别。
6.3 进展模式、再活检与后续干预
耐药后的管理应从进展模式开始，而非自动替换另一种KRAS抑制剂。选定寡进展患者，特别是颅外疾病仍受控时，可接受立体定向放疗或消融同时继续当前全身方案。系统性进展应促使组织再活检和/或血浆ctDNA-NGS。机制匹配的治疗应优先在临床试验中实施。MET扩增或EGFR/其他RTK激活为匹配的RTK联合提供依据；SHP2/SOS1反馈、下游MAPK再激活和PI3K/AXL/YAP/FAK旁路信号支持相应探索性联合。Y96或相关口袋改变更适合匹配RAS(ON)、ON/OFF或其他下一代抑制剂试验，而非在OFF态抑制剂间盲目切换。未识别可操作机制时，治疗应反映既往暴露，可包括docetaxel联合或不联合ramucirumab、其他化疗方案、抗体药物偶联物或临床试验。
7 新药开发与需验证的关键问题
7.1 RAS(ON)与双态抑制剂
BBO-8520设计为同时结合ON和OFF态KRAS G12C。Elironrasib（RMC-6291）形成亲环蛋白A依赖的三复合物靶向活性KRAS G12C。这些方法可能减少对GDP结合分数的依赖，并在部分OFF态耐药后保留活性，但临床疗效、耐药谱、CNS活性和野生型RAS毒性需进一步明确。
7.2 Pan-KRAS/Pan-RAS与非G12C抑制剂，以及蛋白降解
MRTX1133是代表性选择性KRAS G12D抑制剂，主要基于临床前证据，而HRS-4642已显示早期I期临床活性。BI-2865和BI-2493为临床前pan-KRAS抑制剂，daraxonrasib/RMC-6236为多选择性RAS(ON)抑制剂，在RAS突变癌症中已有初步临床数据。靶向蛋白降解（TPD）已从VHL招募PROTAC LC-2发展为ACBI3等小分子pan-KRAS降解剂，提供消除KRAS蛋白而非仅抑制其活性的互补方法。SHP2或SOS1联合旨在抑制上游反馈并加深KRAS通路抑制，但治疗窗和患者选择仍未确定。
8 结论与展望
KRAS G12C已成为晚期NSCLC精准肿瘤学的标志性成功之一，但最可靠的证据仍是既往经治疾病中的PFS和ORR获益。随机研究未确立一致的OS优势，一线使用和多数联合策略仍属探索性。抑制剂间的观察差异反映结合模式、药效学、药代动力学、CNS暴露、耐受性、剂量强度、试验设计和基线患者特征的联合效应，不应以单臂ORR排序药物。临床管理应从单一突变范式转向纵向、复合分层。基线组织NGS、选择性血浆ctDNA使用、PD-L1、TMB、共改变、TTF-1、脑转移和ctDNA负荷的整合，以及进展时再活检，可支持分子分层、动态监测和机制知情干预的纵向框架。在中国，四个国产批准和三个药物的报销已显著改善可及性，但检测支付、医院可及性、地区实施和验证性或真实世界证据将决定其最终价值。国家临床基因组数据库、随机一线比较和配对组织-血浆耐药研究是将KRAS G12C突变NSCLC从可靶向基因型转变为可持续精准照护的优先事项。
