《Pharmacological Research》：Exploring the role of histone deacetylases and histone deacetylase inhibitors in obesity and emerging evidence from Anorexia Nervosa
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研究人员系统阐述了组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）及其抑制剂（HDAC inhibitors，HDACi）在肥胖和饮食失调中的作用。HDACs通过移除组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基调控染色质结构与基因表达，与组蛋白乙酰转移酶
研究人员系统阐述了组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）及其抑制剂（HDAC inhibitors，HDACi）在肥胖和饮食失调中的作用。HDACs通过移除组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基调控染色质结构与基因表达，与组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）共同维持表观遗传平衡。HDACs调控与肥胖相关的表观遗传代谢通路；失调的HDACs改变脂肪生成（adipogenesis）和脂肪细胞分化；HDAC活性调节影响胰岛素、葡萄糖、脂质和能量平衡；HDACi可能改善肥胖相关的代谢功能障碍；新兴证据提示HDACs参与神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）的病理过程。
本文解读的综述论文发表于《Pharmacological Research》，系统总结了组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在肥胖和神经性厌食症中的作用。肥胖已成为全球性公共卫生危机，预计到2050年全球25岁及以上超重或肥胖成人将达约38亿。肥胖以脂肪组织功能障碍、慢性炎症和多种代谢合并症为特征，而表观遗传调控，尤其是组蛋白乙酰化与去乙酰化，在脂肪生成、脂肪细胞功能和能量代谢中发挥关键作用。然而，HDAC各亚型在不同代谢组织中的功能复杂且常相互矛盾，现有证据在肥胖领域相对丰富，而在饮食失调中十分有限，且主要集中在神经性厌食症。该综述旨在整合不同HDAC类别在肥胖中的中枢和外周作用，并梳理其在神经性厌食症中的新兴证据。
研究中，作者作为综述性研究人员主要通过系统文献检索与整合分析，依据与酵母去乙酰化酶的同源性将HDACs分为I、II、III、IV类，归纳各亚型在肥胖和神经性厌食症中的组织特异性证据。证据来源包括人体样本队列，如肥胖个体的皮下和内脏脂肪组织、神经性厌食症患者外周血及肝脏脂肪变性评估、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）患者肝脏，以及多种小鼠模型，包括饮食诱导肥胖（diet-induced obesity，DIO）小鼠、各类HDAC基因敲除或过表达小鼠、活动性厌食（activity-based anorexia，ABA）模型和分离性厌食（separation-based anorexia，SBA）模型。
研究结果分述如下。
I类HDACs：HDAC1和HDAC2在脂肪生成中具有冗余但必需的作用，HDAC1也通过调节PGC-1α影响肝脏糖异生，HDAC1/2抑制可促进白色脂肪组织棕色化并改善血糖稳态。HDAC3的作用高度依赖组织、发育阶段和抑制程度：部分抑制可促进产热，而棕色脂肪组织完全敲除则损害适应性产热；肝脏HDAC3缺失导致脂肪肝但增强胰岛素敏感性；胰腺β细胞HDAC3缺失改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌；肠道HDAC3缺失增强脂肪酸氧化并抵抗饮食诱导肥胖；下丘脑HDAC3参与AgRP神经元能量调控。HDAC8证据有限，但提示其参与骨骼肌线粒体生物合成与MASLD进展。
II类HDACs：HDAC4在肝脏维持胰岛素反应性，在脂肪组织促进米色脂肪细胞维持和扩张，并抑制巨噬细胞炎症。HDAC5和HDAC6在肥胖脂肪细胞中表达降低，其缺失损害胰岛素刺激的葡萄糖摄取；HDAC5还调节肝脏脂质合成和脂肪酸氧化；HDAC6直接与瘦素受体相互作用，抑制其信号，HDAC6抑制剂可恢复瘦素敏感性并减轻肥胖。HDAC7主要在髓系细胞中促进肥胖相关肝脏炎症和血糖紊乱。HDAC9负性调控脂肪生成并限制白色脂肪组织的米色化，HDAC9缺失改善胰岛素敏感性和能量消耗。
IV类HDACs：HDAC11缺失或抑制可保护小鼠免受饮食诱导肥胖，增强棕色脂肪组织活性和白色脂肪组织棕色化，并减轻肥胖相关炎症。
III类Sirtuins：SIRT1是外周和中枢代谢稳态的关键调节因子，促进脂肪组织产热、改善胰岛素敏感性、调节下丘脑摄食回路；SIRT2限制内脏脂肪生成并维持肝脏胰岛素敏感性；SIRT3支持棕色脂肪细胞分化和产热、维持线粒体功能；SIRT4负性调节脂肪酸氧化，其缺失可防止饮食诱导肥胖；SIRT5促进白色脂肪棕色化并抑制肝脏脂质堆积；SIRT6整合肝脏脂质和葡萄糖代谢、促进脂肪组织产热，并通过下丘脑POMC神经元和小胶质细胞调节全身能量平衡；SIRT7促进白色脂肪生成，同时限制米色脂肪和棕色脂肪产热，并调节肝脏脂质代谢。
药理学HDAC抑制：多项临床前研究显示，泛HDAC抑制剂如SAHA、TSA，I类选择性抑制剂MS-275，HDAC3选择性抑制剂BRD3308、RGFP966、T247，HDAC6选择性抑制剂tubastatin A、ACY775、ACY738，以及SIRT5抑制剂MC3482等，均可改善肥胖相关代谢紊乱，包括降低体重和脂肪量、改善葡萄糖稳态、促进产热基因表达和线粒体氧化代谢。短链脂肪酸丁酸盐和乙酸盐作为内源性HDAC抑制剂，也能改善肥胖相关代谢指标，并可增强胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）信号。
神经性厌食症的新兴证据：神经性厌食症患者外周血SIRT1水平显著升高，与低脂肪量和低瘦素水平相关；中枢SIRT1激活在ABA模型中加速体重下降和过度活动，而SIRT1抑制剂selisistat可减轻过度活动并维持体重。SBA模型中骨髓基质细胞和皮下白色脂肪组织SIRT1表达降低，且SIRT1基因变异与神经性厌食症易感性相关。HDAC4基因A786T错义突变在进食障碍家系中被发现，携带该突变的小鼠表现出摄食和行为的性别依赖性改变；HDAC4 DNA甲基化研究结果尚不一致。
讨论与结论部分指出，HDACs在肥胖中的作用具有高度组织特异性和剂量依赖性，同一亚型在不同组织或不同抑制程度下可产生相反效应。I类HDACs，尤其是HDAC3，是代谢组织中最常被证实的靶点。HDAC抑制剂可能通过限制脂肪细胞增生和肥大、减轻炎症、防止脂质过度堆积、维持肝脏脂质水平以及增强产热能力来发挥抗肥胖作用。此外，HDAC抑制与GLP-1信号之间的协同作用具有潜在的临床意义。在饮食失调领域，现有证据几乎仅限于神经性厌食症，SIRT1和HDAC4是目前仅有的被功能验证的亚型，而针对神经性贪食症和暴食症的相关机制研究仍属空白。总结而言，将临床前发现转化为安全有效的治疗策略，需要开发亚型选择性化合物，明确中枢与外周作用的平衡，并通过设计良好的临床研究验证HDAC靶向策略在肥胖和饮食失调中的真正治疗潜力。
