《Pharmacological Research》：Prenatal exposure to maternal SARS-CoV-2 infection leads to altered neuro-immune biomarker profiles at birth.
编辑推荐：
孕期母体感染可诱导免疫介导的生物学适应，进而影响胎儿神经发育。尽管SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）垂直传播并不常见，但母体感染对胎儿神经免疫信号的影响仍缺乏表征。研究人员探讨
孕期母体感染可诱导免疫介导的生物学适应，进而影响胎儿神经发育。尽管SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）垂直传播并不常见，但母体感染对胎儿神经免疫信号的影响仍缺乏表征。研究人员探讨孕期暴露于母体SARS-CoV-2感染是否与出生时可检测到的循环神经免疫生物标志物改变相关。在本病例对照研究中，纳入28名孕期感染SARS-CoV-2的孕妇与61名未感染对照，于分娩时采集母血与脐带血。经初始炎症筛查后，检测神经特异性生物标志物（NfL、Tau、P-Tau217、GFAP、S100β、α-Synuclein）及PTX3。研究人员还开展相关网络分析、PTX3启动子甲基化评估与单倍型分层分析。系统炎症介质组间无显著差异；相反，暴露于母体SARS-CoV-2感染的新生儿脐带血中GFAP、NfL、P-Tau217显著降低，α-Synuclein升高。Tau呈下降趋势，S100β与PTX3无变化。网络分析显示细胞因子连接性降低，而神经特异性生物标志物间相互作用增强。PTX3启动子甲基化未变，但PTX3 h2/h2单倍型似乎调节生物标志物互作模式。据研究人员所知，这是首项刻画产前母体SARS-CoV-2感染暴露新生儿循环神经特异性生物标志物特征的研究，支持神经免疫生物标志物网络作为研究孕期母体免疫激活生物学后果转化工具的效用。
研究背景方面，母体孕期感染与炎症是子代不良神经发育结局的已知危险因素。既往大流行及母体免疫激活（MIA）动物模型提示，子宫内环境扰动可经细胞因子介导机制干扰神经元成熟、突触功能与小胶质细胞活动。SARS-CoV-2孕期感染虽垂直传播少见，但母体免疫激活的间接影响日益受关注。现有临床研究多聚焦产科与围产结局，产前SARS-CoV-2暴露的早期神经生物学后果和可靠中枢神经系统生物标志物仍不充分。
研究人员在《Pharmacological Research》发表该研究，以28名二或三 trimester 感染SARS-CoV-2的母婴对和61名健康对照为对象，分析分娩时母血与脐带血，旨在揭示宫内暴露是否留下可检测的神经免疫分子痕迹。
关键技术方法上，研究人员在意大利米兰Ca' Granda医院招募白人单胎足月妊娠人群，病例为二/三 trimester 母体SARS-CoV-2感染，对照为未感染；采集EDTA抗凝血分血浆与DNA；以Luminex检测炎症因子、趋化因子、生长因子等23项，以ELLA微流控平台检测NfL、Tau、P-Tau217、GFAP、S100β、α-Synuclein及PTX3；以焦磷酸测序分析PTX3启动子13个CpG位点甲基化；以等位基因特异性PCR与Sanger测序进行PTX3单倍型分型；并以偏Spearman相关、Benjamini-Hochberg校正构建免疫—神经生物标志物网络。
研究结果如下。
2.1 母体SARS-CoV-2感染导致婴儿脐带血血浆神经特异性生物标志物改变：研究人员经炎症筛查发现母血与脐血23项炎症介质无组间差异；继而以ELLA检测发现暴露组新生儿脐带血中GFAP、NfL、P-Tau217显著低于对照，α-Synuclein显著升高，Tau呈下降但不显著，S100β与PTX3不变；母血浆中GFAP、NfL、Tau、P-Tau217亦较低。PTX3启动子在母与子两组均低甲基化且无差异。结论为暴露新生儿并未呈现急性脑损伤标志，而可能反映发育成熟或代偿性神经生物学改变。
2.2 母体感染影响新生儿出生神经免疫互作模式：研究人员以偏Spearman网络分析发现，对照组新生儿有致密细胞因子相关网络，神经标志物间仅为轻度正相关；暴露组细胞因子—细胞因子相关减少，而NfL、Tau、P-Tau217、GFAP等神经特异性标志物形成强正相关簇，VEGF-A与EGF选择性关联免疫因子，PTX3失去与神经标志物正关联但保留与IL-1β、IL-1RA关联。母婴对分析显示暴露组母—胎免疫标志物耦合增强。PTX3 h2/h2单倍型分层显示，h2/h2携带者中GFAP—Tau/P-Tau217关联在暴露后消失；非h2/h2组中暴露后神经标志物相关进一步增多。结论为PTX3遗传背景可调节神经免疫网络，宫内SARS-CoV-2暴露重塑了神经—免疫协调方式。
讨论部分总结：研究人员指出，分娩时外周炎症未持续升高并不排斥孕期免疫激活已造成发育程序重排。GFAP、NfL、P-Tau217降低不等于脑损伤，而可能对应胶质活动、细胞骨架与突触稳态的发育期调整；α-Synuclein升高可关联突触功能与抗病毒神经免疫。暴露组免疫网络松散化伴神经标志物网络紧密化，提示母体感染主要重排神经发育—免疫通路协调，而非遗留持续炎症。PTX3虽浓度与甲基化不变，但在网络中功能重定位，其h2/h2单倍型关联低表达与不同互作模式，提示遗传变异可塑造个体反应。研究局限为样本量小、仅白人、脐血不能完全代表CNS、缺长期神经发育随访。
研究结论部分翻译：尽管研究发现未确定具体治疗靶点，但为在MIA模型中检验这些通路提供依据。这类研究将用于明确出生时所观察变化究竟是短暂适应，还是异常神经发育轨迹的早期指标。
PI（胎盘屏障相关免疫信号）、CSF（脑脊液）、CNS（中枢神经系统）、MIA（母体免疫激活）、VEGF-A（血管内皮生长因子A）、EGF（表皮生长因子）、IL-1RA（白细胞介素1受体拮抗剂等）、NfL（神经丝轻链）、GFAP（胶质纤维酸性蛋白）、P-Tau217（217位苏氨酸磷酸化Tau）、S100β（钙结合蛋白B）、α-Synuclein（α-突触核蛋白）、PTX3（正五聚蛋白3/ Pentraxin 3）。
Grazia Volpe、Nicola Persico、Silvia M. Tabano、Giulia Bertoni、Michela Matteoli、Angelo Iannielli、Rosamaria Silipigni、Marco Rasile、Elisabetta Menna、Giuliana Fossati等研究人员所提供的证据支持：产前母体SARS-CoV-2感染与新生儿出生期循环神经特异性生物标志物特征及神经—免疫网络拓扑改变相关，该特征可作为孕期母体免疫激活早期生物学后果的转化研究工具。
