动脉粥样硬化与缺血性卒中的免疫病理机制：从微环境易损性到精准治疗

《Pharmacological Reviews》：Immunopathological Mechanisms Linking Atherosclerosis and Ischemic Stroke: From Microenvironmental Vulnerability to Precision Therapeutics

　　

摘要

动脉粥样硬化性缺血性卒中源于一个多阶段过程，在此过程中，全身性易损性与局部动脉生物学相互交汇，导致斑块易损、血栓形成、栓子脱落以及脑缺血。本综述批判性地整合了跨越这一连续谱的实验研究、人体组织学、观察性研究、影像学及随机临床证据。我们将由血流紊乱诱发的内皮功能障碍以及含载脂蛋白B的脂蛋白在内膜的滞留区分为上游过程，而将巨噬细胞功能障碍、缺陷性的胞葬作用、血管平滑肌细胞重塑、病理性新生血管形成及斑块内出血列为促进结构性易损的因素。随后，我们探讨了斑块破裂及（脑血管证据相对间接的）表面糜烂如何与血小板激活、凝血及中性粒细胞相关的免疫血栓形成相互作用，从而产生动脉到动脉的栓子脱落或血流动力学性缺血。我们根据证据成熟度及卒中特异性相关性，评估了包括克隆性造血、训练免疫、肠道来源代谢物、心理应激、感染及环境暴露等全身性修饰因素。卒中后神经免疫-造血重编程被认为是一种经实验支持但在人类中尚未经过完全验证的反馈机制。在影像学定义的斑块特征中，颈动脉斑块内出血具有相对成熟的人类预后证据，而许多分子标志仍处于研究阶段。新兴的单细胞、空间、多组学、分子成像及血栓谱分析技术与临床验证的风险评估工具分开讨论。最后，治疗策略按机制和临床证据强度进行组织，区分已确立的降脂、抗血栓及再灌注方法与处于探索阶段的抗炎、靶向脂蛋白(a)及基因编辑策略。这一基于证据的框架旨在明确哪些机制认识已趋于成熟，哪些转化仍存不确定性，以及动脉粥样硬化性卒中的精准预防如何得以推进。

引言

卒中仍然是全球主要的死亡和长期致残原因，而大动脉粥样硬化是缺血性卒中的主要病因亚型。在大动脉疾病中，管腔狭窄程度仍然具有重要的临床意义，但它不能完全反映动脉粥样硬化斑块引发脑缺血事件的生物学倾向。颈动脉粥样硬化的前瞻性磁共振成像研究显示，斑块特征（包括斑块内出血、富含脂质的坏死核心及纤维帽中断）与随后同侧脑血管事件相关。前瞻性证据进一步表明，在轻度至中度颈动脉狭窄患者中，斑块内出血和总斑块体积可独立预测同侧缺血性卒中或短暂性脑缺血攻击的复发。这些观察支持了一种框架，即管腔狭窄与生物学斑块特征为脑血管风险评估提供了互补而非可互换的信息。

目前，将斑块成分与随后同侧脑血管事件联系起来的病变水平前瞻性证据在颅外颈动脉粥样硬化中最为成熟。相比之下，尽管血管壁成像提供了日益增加的特征刻画，颅內动脉粥样硬化疾病的组织病理学和纵向斑块水平证据仍然有限。颅內动脉粥样硬化疾病可通过原位血栓形成、动脉到动脉的栓子脱落、穿支动脉受累及血流动力学衰竭引起缺血性卒中，其血管床特异性生物学不应直接从颈动脉或冠状动脉斑块研究中进行推断。因此，本综述以颅外颈动脉粥样硬化作为斑块易损性的主要人类模型，同时明确指出哪些机制证据来源于颅內、冠状动脉或实验研究。

然而，动脉粥样硬化病变的发展和其向致卒中斑块的转变应当被视为疾病的生物学不同阶段。内皮功能障碍和含载脂蛋白B的脂蛋白在内皮下层的滞留启动了动脉壁内的炎症反应并使其得以维持，实验证据支持脂蛋白滞留对早期病变形成具有因果贡献。在病变进展过程中，巨噬细胞脂质积累和细胞死亡、胞葬清除受损、血管平滑肌细胞表型重塑、细胞外基质破坏、病理性新生血管形成以及斑块内出血可以交汇促进坏死核心扩大和结构完整性丧失。实验研究表明，巨噬细胞胞葬作用受损（包括MerTK信号缺陷）促进斑块坏死，而人类颈动脉斑块的分析已将MerTK脱落与坏死核心扩大相关联。重要的是，动脉粥样硬化病变的进展本身并不等同于缺血性卒中。向缺血性脑血管事件的转变还需要将斑块易损性转化为脑缺血的过程，最常见的是与斑块相关的血栓形成和动脉到动脉的栓子脱落，在部分患者中还包括严重的血流动力学受损。

局部斑块生物学进一步受到全身性炎症、代谢和造血状况的修饰。在接受强化降脂治疗的患者中（包括他汀联合前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制），残余炎症风险仍然存在，表明降脂并不能消除所有与炎症相关的心血管风险。克隆性造血与人类动脉粥样硬化性心血管风险增加相关，而实验研究表明某些驱动突变可以加速动脉粥样硬化，支持克隆性造血作为血管炎症的依赖突变的全身性修饰因素。同样，短暂的人类单核细胞暴露于氧化低密度脂蛋白可诱导持续的表观遗传和功能重编程，这与训练免疫一致，而肠道微生物群依赖性氧化三甲胺代谢与人类心血管不良结局相关。因此，这些过程应被视为全身性修饰因素，它们可以改变炎症反应性和血栓易损性，而非被赋予与斑块启动基本机制相同的等级位置。相反，缺血性卒中本身也可在实验模型中诱导骨髓来源髓系细胞的持续重编程并促进远端器官的炎症功能障碍。尽管这些发现为卒中后全身免疫重编程提供了机制基础，但这一途径在人类中直接加速动脉粥样硬化性卒中复发的程度仍有待确立。

因此，本综述采用基于阶段的框架来考察连接动脉粥样硬化与缺血性卒中的免疫病理连续谱。我们首先区分病变启动的已确立机制与促进斑块易损性进展的细胞和结构过程。随后，我们探讨了斑块破裂或糜烂、血栓炎症反应、动脉到动脉的栓子脱落及血流动力学受损如何将慢性动脉疾病转化为急性脑缺血。全身性修饰因素，包括克隆性造血、训练免疫、肠道来源代谢信号及神经内分泌应激反应，随后根据其在该疾病连续谱中的位置进行整合，继而考虑卒中后神经免疫和造血重编程作为潜在的反馈机制对复发血管风险的贡献。专门章节随后将用于解析斑块和血栓生物学的技术（包括单细胞、空间、多组学及分子成像方法）与将斑块成分和全身生物标志物转化为脑血管风险分层的临床策略区分开来。贯穿全文，实验模型、人体组织、观察性队列和临床试验的证据均予以区分，以将已确立的机制与新兴假说和未解决争议分离开来。治疗策略随后根据所靶向的病理过程和支撑临床证据的成熟度进行考量，旨在定义动脉粥样硬化性缺血性卒中风险分层和精准干预的机制导向框架（图1）。

各节摘要

血流紊乱与内皮激活：已确立的机制和新兴的机械感受器

血管内皮整合血流动力学、代谢和炎症信号，因此在决定动脉粥样硬化的区域易损性方面发挥核心作用。动脉粥样硬化病变优先发生在于暴露于紊乱或振荡血流的动脉分叉点和弯曲处，而持续的单向血流促进抗动脉粥样硬化性内皮表型。使用暴露于生理学来源动脉的血流条件下的人内皮细胞的实验研究……

巨噬细胞脂质处理与泡沫细胞形成

含载脂蛋白B的脂蛋白在动脉内膜中滞留和修饰后，募集的单核细胞分化为巨噬细胞并获得适应脂质摄取、细胞内胆固醇加工和炎症信号传导的功能。通过清道夫受体摄取修饰的脂蛋白促进巨噬细胞泡沫细胞形成，而ATP结合盒转运蛋白（特别是ABCA1和ABCG1）促进胆固醇外流并有助于……

从斑块易损性到缺血性卒中

结构性易损的动脉粥样硬化斑块并不必然引起缺血性卒中。临床上决定性的转变发生在慢性动脉壁疾病产生管腔血栓或血流动力学后果，从而能够减少脑血流量时。在大动脉粥样硬化性疾病中，这一转变最常见的是斑块表面破裂后局部血栓形成及动脉到动脉的栓子脱落，而严重狭窄或闭塞还可导致……

斑块易损性和卒中风险的全身性修饰因素

局部动脉过程，包括含ApoB的脂蛋白滞留、巨噬细胞功能障碍、缺陷性胞葬作用、血管平滑肌细胞重塑、斑块内出血及斑块表面血栓形成，构成了动脉粥样硬化进展为缺血性卒中的近端生物学机制。然而，这些局部过程受到全身性造血、代谢、神经内分泌、感染和环境因素的影响。在本综述中，此类……

卒中后神经免疫-造血重编程与复发血管风险

缺血性卒中不仅是血管疾病的下游后果，也是一种全身性应激源，能够改变自主神经、内分泌、造血和免疫稳态。支持这一全身反应各个组成部分的证据存在显著差异。急性自主神经和神经内分泌后果得到临床和实验观察的双重支持，而卒中诱导的造血重编程的机制证据主要来源于……

解析动脉粥样硬化性卒中生物学的技术

单细胞谱分析、空间分子分析、多组学、分子成像以及取出的脑血栓分析的进展提高了研究人类动脉粥样硬化性疾病的分辨率。然而，这些方法应与临床验证的风险分层工具区分开来。其当前主要价值在于定义细胞和分子状态、识别空间关系、产生机制假说及提名候选……

将生物学易损性转化为临床风险分层

临床挑战不仅是检测生物学异常，更在于确定哪些测量能提供关于未来脑血管风险的可重复且具有增量价值的信息。候选模式的证据成熟度差异显著。传统的管腔狭窄评估仍然具有临床重要性，而斑块成分的表征可提供关于病变生物学的互补信息。在影像学定义的特征中，颈动脉斑块内……

机制指导的精准治疗

动脉粥样硬化性卒中生物学的治疗意义取决于所靶向的病理过程和支撑证据的成熟度。几种干预措施，包括控制已确立的血管危险因素、降低LDL/ApoB、在适当选择的患者中进行抗血小板治疗以及急性再灌注，均有随机临床结局的支持。其他策略靶向生物学上合理的炎症、血栓、代谢或分子通路，但……

已确立的知识

动脉粥样硬化性缺血性卒中最好被理解为多阶段血管过程临床后果，而非管腔狭窄进行性加重的必然结果。紊乱的血流动力学创造了空间上确定的动脉易损性，而内膜中ApoB脂蛋白的滞留代表了动脉粥样硬化形成的基本脂质启动过程。随后的巨噬细胞脂质积累、缺陷性胞葬作用、细胞死亡、血管平滑肌细胞……

资助：本研究受国家自然科学基金（项目编号：82000455）和湖南省自然科学基金（项目编号：2023JJ30538）资助。

作者贡献声明（CRediT）：

刘文青：写作——初稿撰写、可视化。邹清清：写作——审阅与编辑。刘文怡：写作——审阅与编辑。黄震：监督、获取研究资金。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。

作者贡献声明（CRediT）：刘文青：可视化、写作——初稿撰写。邹清清：写作——审阅与编辑。刘文怡：写作——审阅与编辑。黄震：获取研究资金、监督。

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