稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者CAT评分恶化的预测模型：呼吸肌功能指标的开发与内部验证

《The Clinical Respiratory Journal》：Development and Internal Validation of a Prediction Model Incorporating Respiratory Muscle Function for CAT Score Deterioration in Stable COPD

　　

目的：探讨稳定期慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）中呼吸肌功能与COPD评估测试（COPD assessment test, CAT）评分恶化的相关性，并开发经内部验证的预测模型。
方法：这项单中心回顾性队列研究纳入203例稳定期COPD患者。临床显著CAT评分恶化定义为12个月内较基线增加≥2分。采用LASSO Cox回归筛选预测因子，并纳入多变量Cox模型。评估模型性能以及最大吸气压（maximal inspiratory pressure, MIP）和膈肌增厚分数（diaphragm thickening fraction, DTF）的增量价值。
结果：随访期间，62例患者（30.5%）发生CAT评分恶化。较高的第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁% predicted）（风险比（hazard ratio, HR）=0.973，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.956–0.990）、MIP（HR=0.974，95% CI：0.957–0.992）和DTF（HR=0.908，95% CI：0.853–0.967）与较低风险相关，而较高的基线CAT评分和更频繁的既往急性加重与较高风险相关。模型显示表观12个月曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.873（95% CI：0.822–0.924），乐观校正后AUC为0.859。加入MIP和DTF使12个月AUC从0.801增至0.873（ΔAUC=0.072），净重分类改善（net reclassification improvement, NRI）为0.527，综合判别改善（integrated discrimination improvement, IDI）为0.058。敏感性分析结果一致。
结论：较低的MIP和DTF与稳定期COPD患者CAT评分恶化的较高风险独立相关。纳入这些参数可提供超越传统临床预测因子的增量预测信息。需要外部验证。

研究背景方面，COPD是一种慢性呼吸系统疾病，其疾病负担主要表现为活动耐量降低、症状负担增加及健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）进行性恶化。HRQoL已成为COPD管理中的重要患者报告结局。既往研究表明，生活质量恶化与急性加重、住院和死亡等不良临床结局相关。因此，识别稳定期COPD中后续健康状态恶化风险较高的患者，对优化长期管理和早期干预具有重要意义。目前，评估稳定期COPD未来健康状态恶化主要依赖常规临床特征，包括肺功能指标、症状评分和既往急性加重史。其中，第1秒用力呼气容积占预计值百分比（forced expiratory volume in 1 s as a percentage of predicted value, FEV₁% predicted）、COPD评估测试（COPD assessment test, CAT）评分和急性加重频率广泛用于疾病严重程度评价和预后判断。然而，临床中肺功能损害程度相似的患者，其生活质量轨迹差异显著，提示单纯气流受限指标可能不足以捕捉后续健康状态恶化相关因素，需探索可补充传统评估框架的预测指标。呼吸肌功能障碍是COPD常见肺外表现。慢性气流受限、肺过度充气及全身炎症与呼吸肌负荷增加和功能能力下降密切相关，可能伴随通气效率降低、运动耐量受限和呼吸困难加重。与传统主要反映气流阻塞的肺功能指标不同，呼吸肌功能参数可能在一定程度上反映患者维持日常活动和应对生理挑战的功能储备，可能为生活质量风险评估提供不同于传统肺量计的信息。最大吸气压/最大呼气压（maximal inspiratory pressure/maximal expiratory pressure, MIP/MEP）是评价呼吸肌力量的无创指标；床旁超声技术使膈肌功能评估更易实施，膈肌增厚分数（diaphragm thickening fraction, DTF）被认为是反映主动膈肌收缩能力的可靠指标。但既往研究虽显示这些参数与运动耐量降低、呼吸困难加重和急性加重风险增加相关，其对于稳定期COPD后续CAT评分恶化的纵向预测价值证据仍有限，且呼吸肌功能参数是否在传统临床因素之外提供增量预测信息仍不清楚。

研究人员开展了单中心回顾性队列研究，以稳定期COPD患者12个月内临床显著CAT评分恶化为终点，使用LASSO Cox回归筛选候选预测因子，构建整合传统临床特征与呼吸肌功能参数的列线图并进行内部验证，同时通过NRI和IDI评估呼吸肌功能参数的增量预测价值。研究得出，较低的MIP和DTF与CAT评分恶化风险升高独立相关，纳入这些参数可提供超越传统临床预测因子的增量预测信息。其意义在于，为稳定期COPD风险分层提供额外信息，并支持进一步评估呼吸肌功能用于风险评估，但临床应用前仍需外部验证。

关键技术方法概括（≤250字）：该研究为单中心回顾性队列研究，样本来自河北医科大学第二医院，2023年1月至2025年1月接受呼吸肌功能测试和膈肌超声的稳定期COPD患者，最终纳入203例。研究人员从电子病历（electronic medical record, EMR）提取人口学、COPD相关临床特征、肺功能、既往12个月中重度急性加重、肺康复史、基线CAT和Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）。采用MasterScreen PFT系统测MIP、MEP；采用Clover 60超声系统测膈肌厚度并计算DTF。主要终点为12个月内稳定状态CAT评分较基线增加≥2分，并排除急性加重期CAT。统计使用R 4.5.2，以LASSO Cox回归10折交叉验证筛选预测因子，多变量Cox建模和列线图，1000次bootstrap内部验证，评估时间依赖AUC、校准、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）、NRI和IDI，并行敏感性分析。

研究结果如下。

3.1 稳定期COPD患者的基线特征：本研究纳入203例稳定期COPD患者，最大随访12个月。随访期间62例（30.5%）发生临床显著CAT评分恶化，基线至首次记录恶化的中位时间为5.50个月；其余141例（69.5%）无显著恶化。两组在年龄、性别分布、体重指数（body mass index, BMI）、吸烟状态、病程、规律肺康复史、FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）比值、CCI或静息膈肌厚度方面差异无统计学意义。与稳定组相比，恶化组基线FEV₁% predicted更低、基线CAT评分更高、前一年急性加重频率更高。呼吸肌功能方面，恶化组MIP和DTF均显著低于稳定组，MEP也低于稳定组。

3.2 LASSO Cox回归筛选预测因子：15个基线候选预测因子进入LASSO Cox回归模型，惩罚参数由10折交叉验证和一标准误准则确定。在log(λ.1se)=?2.198时，保留5个非零系数变量：FEV₁% predicted、CAT评分、既往急性加重频率、MIP和DTF。随后将这些变量纳入多变量Cox回归模型。

3.3 多变量Cox回归与列线图构建：多变量Cox回归显示，较高的既往急性加重频率（HR=1.738，95% CI：1.208–2.501）和较高的基线CAT评分（HR=1.067，95% CI：1.027–1.109）与CAT评分恶化风险升高相关；较高的FEV₁% predicted（HR=0.973，95% CI：0.956–0.990）、MIP（HR=0.974，95% CI：0.957–0.992）和DTF（HR=0.908，95% CI：0.853–0.967）与风险降低相关。所有方差膨胀因子小于5，未提示明显多重共线性；Schoenfeld残差检验未显示总体模型或单个预测因子违反比例风险假设。基于最终模型构建了估计12个月CAT评分恶化风险的列线图。

3.4 预测模型性能：列线图在开发队列中预测CAT评分恶化的表观12个月AUC为0.873（95% CI：0.822–0.924）。经1000次bootstrap重采样后，乐观校正AUC为0.859。表观校准斜率为1.000，bootstrap校正值为0.922；校准-in-the-large分别为0.078和0.056。表观和乐观校正12个月Brier评分分别为0.131和0.139。校准曲线显示预测概率与观察到的12个月恶化概率具有良好一致性，平均绝对误差为0.0314。DCA表明，在评估阈值范围内，列线图比“全部治疗”和“不治疗”策略提供更大净获益。

3.5 呼吸肌功能的增量价值：为评估呼吸肌功能参数的增量预测价值，研究人员将常规临床模型（模型1：FEV₁% predicted、CAT评分和既往急性加重）与额外纳入MIP和DTF的扩展模型（模型2）进行比较。12个月AUC从模型1的0.801（95% CI：0.729–0.874）增至模型2的0.873（95% CI：0.822–0.924），ΔAUC=0.072。此外，纳入MIP和DTF产生连续NRI为0.527（95% CI：0.251–0.906），IDI为0.058（95% CI：0.019–0.136）。这些发现提示，在开发队列中，MIP和DTF提供了超越传统临床预测因子的增量预测信息。

3.6 敏感性分析：为评估CAT评估间隔变异的影响，研究人员在至少具有两次基线后有效稳定状态CAT评估且连续评估最大间隔≤6个月的患者中重新拟合主分析的五变量Cox模型。该亚队列包括181例患者，其中55例发生CAT评分恶化。有效随访CAT评估中位数为3次，评估间隔中位数为4.0个月。估计关联的方向和幅度与主分析相似：较高的FEV₁% predicted、MIP和DTF与CAT评分恶化风险降低相关，而较高的基线CAT评分和更频繁的既往急性加重与风险升高相关。另一项敏感性分析排除基线CAT后，FEV₁% predicted（HR=0.970，95% CI：0.954–0.987）、MIP（HR=0.969，95% CI：0.952–0.985）和DTF（HR=0.890，95% CI：0.836–0.947）仍与CAT评分恶化风险降低相关，更频繁的既往急性加重仍与风险升高相关（HR=1.684，95% CI：1.181–2.403；所有P≤0.004）。

讨论部分总结：该回顾性队列构建并内部验证了包含呼吸肌功能参数的列线图。结果表明，较高的FEV₁% predicted、MIP和DTF与CAT评分恶化风险降低独立相关，而较高的基线CAT评分和既往急性加重频率与风险升高相关。将MIP和DTF加入传统临床预测因子后，在开发队列中提高了模型区分度和重分类指标，提示呼吸肌功能可能提供传统临床评估之外的补充预测信息。传统上稳定期COPD风险评价和预后判断主要依赖气流受限程度，但肺功能损害相似患者症状和健康状态轨迹存在显著异质性。COPD中慢性气道阻力增加、肺过度充气和全身炎症使呼吸肌尤其是膈肌处于持续机械劣势、高负荷和效率降低状态。床旁超声测量的DTF是无创超声指标，可能反映膈肌收缩活动；MIP是用力依赖性指标，常用于评估整体吸气肌力量。较低MIP和DTF可能与吸气肌表现和膈肌功能储备降低一致，但这些指标并不单独直接量化这些生理属性。既往研究报道呼吸肌功能障碍与稳定期COPD运动受限和呼吸困难相关；本研究队列中较低MIP和DTF与后续CAT评分恶化相关，支持其作为补充风险标志的潜在效用，而非建立直接机制关系。MEP虽在恶化组和稳定组间有差异，但未被LASSO Cox回归保留，可能反映在考虑其他所选变量后MEP提供的额外预测信息有限；从临床病理生理角度，COPD肺过度充气和通气负荷增加主要影响吸气肌机械效率，而稳定状态安静呼吸或低强度活动时呼气肌受影响可能较小。MIP提供整体吸气肌力量的用力依赖性估计，也可能受患者配合和全身肌肉状况影响；DTF提供吸气过程中膈肌增厚的超声信息，但可能受负荷条件和测量技术影响，两者联合可能提供吸气肌功能状态的互补视角。本研究列线图通过整合传统临床指标和呼吸肌功能，可能为风险评估提供额外信息。既往证据提示呼吸训练可改善COPD患者呼吸症状和功能结局，特定吸气肌训练纳入康复项目也可改善吸气肌表现，这些发现支持进一步研究呼吸肌功能作为识别可能受益于更密切评估或靶向康复患者的潜在标志。但当前模型在临床应用前需要外部验证。局限包括：单中心回顾性设计和有限样本量可能限制模型外推，仍需独立人群外部验证；详细累积吸烟暴露未一致记录；基于LASSO的预测因子选择可能受开发样本特征影响，虽采用bootstrap重采样内部验证；MIP为用力依赖，DTF测量可能受操作者经验和图像采集影响；仅有基线呼吸肌参数，未评估呼吸肌功能纵向变化、动态过度充气、绝对肺容积和运动相关生理指标；随访期间维持药物治疗变化及肺康复或吸气肌训练参与情况未一致可用，可能影响后续CAT轨迹并造成治疗相关残余混杂；基线CAT评分既作为预测因子又作为定义后续CAT评分恶化的参考值，解释其关联时需考虑；CAT评估在常规临床访视而非固定间隔进行，导致评估时间异质，并可能存在区间删失或信息性随访偏倚；尽管在CAT随访更规律患者中敏感性分析结果相似，残余偏倚仍可能存在。

研究结论翻译：在这项稳定期COPD患者回顾性队列中，较低的MIP和DTF与CAT评分恶化的较高风险独立相关。将这些参数纳入含传统临床预测因子的模型，在开发队列中提供了额外预测信息。这些发现支持进一步评估呼吸肌功能用于稳定期COPD风险评估，但在临床应用前需要外部验证。