基于项目反应理论对2型糖尿病患者心血管代谢功能障碍的纵向建模研究

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Longitudinal Modeling of Cardiometabolic Dysfunction in Patients With Type 2 Diabetes Using Item Response Theory

　　

摘要专业翻译 2型糖尿病（T2D）患者的心血管代谢功能障碍由多种危险因素共同反映，无法通过任何单一生物标志物予以全面表征。项目反应理论（IRT）提供了一个将观测到的危险因素整合为潜在心血管代谢功能障碍指标的框架。本研究分析了来自33,396名新诊断为T2D的成人患者的常规采集测量数据，包括收缩压和舒张压（sBP和dBP）、高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）、甘油三酯（TG）、HbA1c及体重指数（BMI），并将各生物标志物划分为四个有序等级。与单维模型相比，二维模型对数据的描述更为优越，识别出一个血压相关潜在变量（ψ1），主要由sBP和dBP提供信息；以及一个代谢相关潜在变量（ψ2），主要由HDL、HbA1c、TG和BMI提供信息，而LDL在两个维度上的区分度均较低。在基线水平，T2D确诊年龄与两个潜在变量均存在关联，对ψ1的效应为0.02，对ψ2的效应为?0.07，方向相反。性别与ψ2相关，女性在潜在变量量表上的得分较男性低0.43个单位。在纵向分析中，ψ1和ψ2在基线后分别呈现?0.10和?0.22的偏移，随后各自估计的年变化斜率约为?0.03年?1。HbA1c呈现独特的轨迹，表现为基线后先改善后恶化，需引入项目特异性斜率0.45年?1加以描述。ψ2在年龄和性别之外为全因死亡率提供了适度的额外信息。该框架将常规采集的生物标志物整合为多维心血管代谢功能障碍的连续潜在测量指标，同时考虑了各标志物对潜在维度的不同贡献。

论文解读

一、研究背景与问题

代谢综合征（MetS）是以肥胖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗共存为特征的一组相互关联的代谢紊乱症候群。2型糖尿病（T2D）约占所有糖尿病病例的90%–95%，常在MetS背景下发生。尽管MetS显著增加T2D的发病风险，其各组分在糖尿病确诊后仍具有临床相关性，持续影响心血管风险——心血管疾病（CVD）是T2D患者超额发病率和死亡率的首要原因。在此背景下，糖化血红蛋白（HbA1c）作为T2D患者血糖控制的主要指标，对疾病进展和心血管风险的评估并不全面。因此，在MetS存在的情况下有效控制T2D需要综合管理多种共存的危险因素。

然而，尽管T2D及其并发症的危险因素已被充分认识，对其共享纵向模式及其与潜在心血管代谢功能障碍关系的建模仍然有限。早期模型如NIDDM模型和UKPDS Outcomes Model（UKPDS-OM）主要依赖基线或更新的均值而非纵向轨迹；较新的模型如CORE糖尿病模型和UKPDS-OM2引入了时变危险因素，但各危险因素通常被视为独立预测因子。大规模研究虽评估了临床危险因素与T2D并发症之间的纵向关系，但未考虑心血管代谢指标之间的相关性或共享方差。

为表征无法直接观测的潜在心血管代谢负担，潜在变量方法已被用于将多个危险因素整合为MetS严重程度的连续测量。因子分析方法（特别是验证性因子分析，CFA）开发的连续MetS严重程度评分优于二元MetS定义，但通常预设单一潜在维度并推导固定评分方程。项目反应理论（IRT）作为源于教育与心理测量学的统计建模框架，直接对个体反应类别的概率作为潜在变量的函数进行建模，并刻画各条目与潜在构念之间的关系。IRT在医疗领域的应用日益增多，多维IRT允许评估包含条目是否反映疾病的多个维度而非单一维度。

本研究旨在利用纵向IRT建模对多个心血管代谢危险因素进行整合分析，以表征新诊断T2D患者潜在的心血管代谢功能障碍及其进展。具体目标包括：表征个体心血管代谢危险因素与潜在结构的关系；量化潜在变量的纵向进展；评估潜在变量对全因死亡率的预测价值。

二、主要技术方法

研究人员使用了来自瑞典国家糖尿病登记处（NDR）的回顾性观察数据，纳入2005至2012年间在NDR中至少有一条记录的新诊断T2D成人患者，共33,396名患者，包含915,218次纵向测量。分析变量包括血压（sBP和dBP）、LDL、HDL、TG、HbA1c和BMI，各连续生物标志物依据临床指南阈值和治疗目标划分为四个有序类别。建模过程分为四步：首先使用mirt包进行维度评估，通过AIC和BIC比较一至七维模型确定最优维度数；其次建立基线分级反应模型（GRM），采用多维IRT框架估计各条目的区分度参数和难度参数，并纳入年龄和性别协变量；随后固定基线条目参数，通过潜在变量的线性模型描述纵向变化，引入基线后偏移和年变化斜率；最后采用Gompertz风险模型进行生存分析，通过C指数和Brier评分评估潜在变量对全因死亡率的预测价值。模型开发使用NONMEM 7.5.1和PsN 5.3.1，数据管理在R 4.3.3中完成。

三、研究结果

3.1 数据特征

最终数据集包含33,396名患者，共915,218次纵向测量，其中基线测量198,532次。HbA1c记录最为完整，所有患者至少观测一次。患者平均拥有4.9次纵向记录（范围1–64），随访时间平均2.6年（范围0.01–7.95年）。T2D确诊时平均年龄61.3岁（标准差12.1），女性占45.3%。随访期间1,550名患者死亡（4.6%）。基线分布显示超过25%的个体在sBP、HDL和HbA1c上落入最高得分类别（得分3），而LDL和TG多数个体处于较低得分类别。随时间变化，除HbA1c外，最高得分类别的比例略有下降。由于TG得分2和3的观测极少，将其合并为一个极端类别，形成三类别模型。

3.2 维度评估与基线IRT模型

通过比较一至七维模型的AIC和BIC值，从一维到二维的下降幅度最大（ΔAIC和ΔBIC均约为?6000），继续增加维度数仅带来极小改善，因此确定采用两个潜在维度。最终基线多维IRT（MIRT）模型包含七个条目，除TG外各条目具有两个区分度参数和三个难度参数，BMI额外包含条目特异性截距参数。基线模型协变量为T2D确诊年龄（作用于两个潜在变量）和性别（作用于第二个潜在变量）。

在ψ₁（血压相关潜在变量）上，sBP和dBP是最强贡献条目，区分度参数分别为2.22和1.84，LDL、TG和BMI区分度较低，HDL和HbA1c几乎无区分度。在ψ₂（代谢相关潜在变量）上，HDL区分度最高（0.86），其次为dBP（0.82）、TG（0.66）、BMI（0.59）和HbA1c（0.33），sBP几乎平坦。LDL在两个维度上的区分度均很低（0.18和0.13）。信息曲线显示sBP和dBP对ψ₁贡献最大，而HDL、TG、BMI、HbA1c和dBP对ψ₂具有信息贡献。

协变量分析显示，T2D确诊年龄对ψ₁有正向效应（0.02年^?1），对ψ₂有负向效应（?0.07年^?1），纳入年龄显著改善模型拟合（ΔOFV=?4249）。性别与ψ₂相关，女性平均得分较男性低0.43个单位。

3.3 纵向IRT模型

纵向模型固定基线条目参数，允许潜在变量随时间变化。sBP、dBP、TG和BMI的基线参数得以保留，而HbA1c、LDL和HDL需要重新估计基线后区分度和难度参数以改善拟合。两个潜在变量均呈现基线后偏移（ψ₁为?0.10，ψ₂为?0.22）和负向年变化斜率（均为?0.03年^?1），表明潜在变量得分随时间总体下降。斜率上未纳入个体间变异（IIV），因模型无法稳定估计。

HbA1c表现出独特轨迹：基线后先改善后恶化。仅重新估计条目参数不足以捕捉该模式，研究人员在ψ₂上引入了HbA1c特异性斜率（0.45年^?1），替代共享斜率用于HbA1c观测，从而充分描述了观测到的先改善后恶化的模式。所有条目均表现出从较高得分类别向较低类别转变的早期变化，随后缓慢下降，唯HbA1c随时间在高得分类别中比例急剧上升。百分比得分VPC显示模型预测的中位数和2.5th/97.5th百分位数与观测数据良好重叠，表明模型充分描述了整体心血管代谢功能障碍随时间的变化。

3.4 生存分析

以年龄和性别为基线的Gompertz风险模型C指数为0.672。单独纳入ψ₁时模型拟合显著改善（ΔOFV=?2028），但判别能力改善极小（ΔC=0.001）。单独纳入ψ₂时同样显著改善拟合（ΔOFV=?1145），判别能力改善略大（ΔC=0.015），Brier评分减少0.0005。同时纳入两个潜在变量并未超越单独纳入ψ₂的预测性能。结果表明ψ₂在年龄和性别之外为全因死亡率提供了适度的额外预测信息。

四、讨论与结论

讨论

单维模型假设所有心血管代谢危险因素共享单一潜在变量，但该模型中血压贡献了最大条目信息，其余条目信息量显著不足，未能充分代表由心血管代谢失调驱动的多因素本质。二维MIRT模型大幅改善了数据描述，使各生物标志物以不同程度贡献于一个或两个维度。ψ₁主要由血压测量驱动，ψ₂反映更广泛的代谢功能障碍。LDL在两个维度上区分度均低，可能部分归因于降脂治疗达标策略导致治疗人群中LDL个体间变异有限，而非其缺乏临床相关性。dBP同时贡献于两个维度，提示其与血压和代谢维度均相关。

性别对ψ₂的效应可能部分反映条目分类采用了性别无关的阈值，若采用性别特异性阈值可能降低估计的性别效应。年龄效应在两个维度上方向相反：较大确诊年龄与较高血压负担一致，而较年轻确诊年龄与较高代谢维度值相关，可能反映早发T2D患者具有更不利的代谢表型，或存在幸存者偏倚。

纵向模型中HbA1c需要单独建模，凸显其独特的纵向轨迹。基线后偏移捕捉了HbA1c的初始改善，可能反映降糖治疗的启动，但这种改善是暂时的，随后出现恶化。ψ₂的基线后偏移幅度是ψ₁的两倍以上，可能反映确诊和启动降糖治疗后代谢生物标志物的改善。

生存分析中ψ₁未显示与全因死亡率的关联，ψ₂的关联虽统计显著但幅度适中，可能部分反映研究人群的低死亡率（4.6%）。

研究局限性包括：依赖常规收集的观察数据带来数据质量和一致性问题；病情较重患者可能观测更频繁，导致严重疾病状态过度代表并引入信息性观测偏倚；GRM要求将连续生物标志物分类，丢弃了部分信息，降低了类别内纵向变化的敏感性；潜在变量仍是抽象构念，虽评估了其与全因死亡率的关联，但未直接关联至心血管代谢并发症，限制了临床解释。

结论

据研究人员所知，本研究是首次将MIRT应用于常规收集的生物标志物以研究新诊断T2D患者的心血管代谢功能障碍。研究结果表明，心血管代谢功能障碍可通过多个生物标志物进行纵向表征，识别出两个互补的潜在维度，并量化了各生物标志物的相对贡献。该框架提供了心血管代谢功能障碍的连续潜在测量指标，能够表征T2D患者的心血管代谢特征，并可能支持跨多个领域纵向评估疾病进展，而非仅依赖单一生物标志物。研究结果支持应用MIRT捕捉心血管代谢功能障碍的纵向动态，强调了在新诊断T2D患者中进行心血管代谢风险综合评估的相关性。未来研究应聚焦于通过各潜在维度与特定临床结局的关联来推进其临床解释。