《Next Nanotechnology》：Next-generation medical nanorobotics: biohybrid systems, AI-guided navigation, and clinical translation challenges
编辑推荐：
医用纳米机器人（medical nanorobots）通过将纳米技术（nanotechnology）与智能整合至能够进行主动导航、实时监测和受控治疗载荷释放的主动平台，推动纳米医学（nanomedicine）发展。本综述讨论靶向药物递送（targeted dr
医用纳米机器人（medical nanorobots）通过将纳米技术（nanotechnology）与智能整合至能够进行主动导航、实时监测和受控治疗载荷释放的主动平台，推动纳米医学（nanomedicine）发展。本综述讨论靶向药物递送（targeted drug delivery）的设计策略，将纳米机器人与其他纳米材料（nanomaterials）及传统纳米医学进行比较，并考察其临床实施相关的转化、监管和生产挑战。本综述评估纳米机器人的架构，包括传感器（sensors）、执行器（actuators）、载荷（payloads）、推进器（propellers）、能源（power sources）和通信系统（communication systems）。讨论基于内源性化学/酶促（endogenous chemical/enzymatic）及外源性磁、电、光和超声刺激的推进机制。还考察制造技术，如卷曲/自卷绕（roll-up/self-winding）、物理气相沉积（Physical Vapor Deposition, PVD）、激光直写/3D打印（laser direct writing/3D printing）、双光子光刻（two-photon lithography）、模板辅助电沉积（template-assisted electrodeposition）、自组装（self-assembly）和湿化学合成（wet chemical synthesis）。与传统纳米材料相比，纳米机器人在临床前模型（preclinical models）中通过引导或半自主导航（guided or semi-autonomous navigation）及反馈控制药物释放（feedback-controlled drug release）已展示增强的靶向能力、自适应行为和多功能操作。尽管在癌症、心血管疾病、炎症性疾病、神经系统疾病、眼科疾病、组织工程和牙科中已有有前景的应用报道，但多数系统仍处于临床前阶段，原因包括布朗运动（Brownian motion）、能量供应有限、免疫清除（immune clearance）、生物相容性（biocompatibility）问题、可扩展性（scalability）问题以及缺乏既定监管框架。总体而言，医用纳米机器人是精准医学（precision medicine）和靶向药物递送的有前景策略；然而，克服生物学、技术、制造和监管障碍对于成功临床转化至关重要。
作者Amit Pratap Singh、Ayushi Gupta、Vandana Soni、Asmita Gajbhiye和Dharmendra Jain撰写的这篇综述，围绕下一代医用纳米机器人（medical nanorobots）展开。研究背景是：纳米技术已推动现代医学发展，传统纳米载体（nanocarriers）可改善溶解度、循环、靶向和控释，但多依赖被动运输、分子靶向和触发释放，缺乏在持续反馈环境中主动导航和操作的能力。微纳机器人（micro/nanorobots）因此受到关注，材料科学、微纳制造、纳米技术和生物混合工程（biohybrid engineering）的进展使其具备外部可控性和环境响应性。然而，实验室演示尚未克服可重复性、复杂生物环境导航、生物安全、清除、制造、监管评估和临床转化等挑战。既往综述多分别关注生物混合药物递送、体内微纳机器人应用、智能癌症诊疗、运动靶向平台、推进与驱动机制、导航成像和人工智能（artificial intelligence, AI）整合等单一维度。该综述认为，临床相关评估需将推进、生物整合、导航、AI辅助控制、治疗递送、群体行为和临床转化视为一个更广泛的“传感—决策—驱动”系统中的相互关联组件；增加技术复杂性或自主性并不必然带来可测量临床优势，除非其改善导航精度、靶点定位、疗效、安全性、可重复性、可制造性或监管准备。因此，研究人员开展该综述，旨在将生物混合工程、AI引导导航、闭环治疗控制、患者特异性建模、标准化性能评价以及临床和监管准备纳入转化框架，并连接技术功能与真实临床需求。其结论是：医用纳米机器人代表精准医学和靶向药物递送的有前景策略，但成功临床转化仍需克服生物学、技术、制造和监管障碍。
为开展该综述，研究人员主要采用文献综述与批判性比较分析，而非原创实验。方法上按证据层级评估理论概念、体外/离体、动物模型、人体研究和临床技术；按功能、结构、组成、控制策略和操作模式对纳米机器人分类；比较化学、磁、超声、光、电和生物混合推进；比较PVD、自卷绕、激光直写/3D打印、双光子光刻、模板辅助电沉积、自组装和湿化学合成等制造方法；提出AI控制五级框架、数字孪生（digital twin）、实时闭环五层架构、标准化体内导航报告清单、技术就绪水平（Technology Readiness Level, TRL）和转化就绪标准。该综述未涉及作者原创人体样本队列，所引证据包括体外/离体研究、动物模型如小鼠肿瘤模型，以及临床植入器械等文献来源。
研究结果如下。1. Introduction（引言）：通过综述进展和局限，提出需将纳米机器人作为互联的传感—决策—驱动系统评估。1.1 Ideal characteristics of nanorobots：总结理想特征，包括生物相容、可控导航、靶向、治疗功能、稳定性、安全性和对生物环境响应。1.2 Classification of nanorobots：按目的、结构、操作分类，纳入概念分子机器、实验微纳机器人和生物混合系统；组成包括合成、无机、聚合物/脂质和生物混合系统，光学控制作为独立驱动分支。1.3 Distinction between micro- and nanoscale robotic systems：通过比较尺寸和主导物理效应，认为纳米机器人与微米机器人不应互换，应依据运动、感知和生物相互作用的特征尺寸界定。1.4 Fundamental physics of micro/nanoscale motion：指出低雷诺数、布朗运动、标度律和力平衡影响设计。1.4.1 Low Reynolds-number locomotion：通过雷诺数分析，结论为惯性可忽略，需非往复运动或外场、表面效应、化学梯度、声力或生物运动。1.4.2 Brownian motion and stochastic locomotion：通过Stokes-Einstein和均方位移分析，认为布朗运动引入定位和轨迹随机性，导航算法须考虑随机扰动。1.4.3 Scaling laws and force balance：随尺寸减小，表面和黏性力更重要，载荷和能量体积受限，最小机器人未必最优。1.4.4 Implications for medical nanorobotics：推进、传感、控制和AI不能独立于特征尺寸优化。
2. Smart Robot: Design and Mechanism（智能机器人：设计与机制）：通过架构分析，认为应视为集成传感—驱动—推进—治疗系统。2.1 Structural design and material：比较组件和材料，认为结构取决于任务和尺寸，材料包括聚电解质、金属、无机材料和生物组分。2.2 Propulsive mechanism：总结内源化学/酶促和外源磁、电、光、超声推进。2.2.1 Nanorobots propelled by endogenous power：过氧化氢、镁、尿素/葡萄糖酶驱动等可提供动力，胃肠应用有潜力，但方向控制、离子敏感性和能量递减限制明显。2.2.2 Exogenous power：磁、电、光、超声等外源驱动中，磁可控性较好，光穿透有限，超声兼容可靠，磁—超声组合可增强控制。
3. Preparation Methods of Micro/Nanorobots（微纳机器人制备方法）：分为自上而下和自下而上。3.1 Physical Vapor Deposition Technology：PVD通过直接沉积制备Janus微球，掠射角沉积可制复杂纳米材料。3.2 Self-Winding Technology：利用多层应力不对称和湿蚀刻释放，自卷曲成微管或微螺旋。3.3 Laser direct writing 3D printing technology：通过光聚合制高分辨3D结构，可沉积功能材料，鱼尾形结构可增强气泡推进。3.4 Electrochemical template deposition technology：以AAO模板电沉积制管状、棒状和螺旋结构，成本低、易批量。3.5 Wet chemical synthesis：通过化学还原或水热合成制球形、棒状、花生状结构，控制有限，可制磁性或Janus棒状机器人。
4. Medical nanorobots versus conventional nanomaterials for drug delivery（医用纳米机器人与传统纳米材料用于药物递送）：通过比较认为，传统纳米载体多被动，纳米机器人可主动推进、AI引导、程序化释放，但仍处早期。4.1 Design components：纳米机器人含保护壳、能源、载荷、传感器、执行器和通信能力。4.2 Optimized targeting capability：传感器和主动推进可提高靶向并减少脱靶。4.3 Active and passive power systems：纳米机器人可外源驱动或利用生物流体，传统载体依赖扩散和对流。4.4 Evaluation of the parameters of biocompatibility and safety：需评估材料、表面、长期沉积、清除和毒性；两者均需大量临床前安全研究。4.5 Potential use and future prospects：靶向递送、体内诊断、再生医学、免疫调节和微创手术有前景，但多数早期，未来或整合传统纳米载体优势。
5. Intelligent targeting and artificial intelligence integration（智能靶向与人工智能整合）：通过分析认为AI可使纳米机器人从外导载体转向自适应治疗系统，但AI引导导航、机器学习控制、反馈控制、在机计算和自主决策不可互换。5.1 Levels of intelligence and control in medical nanorobots：提出五级：外部辅助导航、反馈控制导航、机器学习导航、在机/边缘智能、约束自主决策。5.2 Machine-learning approaches for nanorobot navigation and control：监督学习用于状态估计，CNN用于定位，强化学习用于策略学习；但存在数据集依赖和域偏移，混合控制更实际。5.3 Nanoscale computation, communication and energy constraints：纳米尺度算力、通信和能量受限，宜采用外部或边缘计算。5.4 Centralized versus distributed and swarm-based intelligence：中心化具全局视野但单点故障，分布式更鲁棒但不可预测，分层混合更优。5.5 Digital twins and patient-specific closed-loop control：数字孪生可整合患者解剖、生理和治疗反应，用于预测和闭环调整，但存在模型不确定性和验证困难。5.6 Implementation and validation challenges of AI-guided nanorobotics：需独立验证、安全约束、人监督和偏见评估。5.7 Technical architecture of real-time closed-loop nanorobot control：提出感知与状态估计、信号处理、决策预测、驱动、安全监测五层。5.8 Safety, explainability, ethics, and human oversight：强调独立安全层、可解释性、审计和人机在环/人在环监督。5.9 Proposed architecture for clinically translatable AI-enabled nanorobots：提出五层临床转化架构，从辅助导航逐步过渡至约束自主。
6. Biomedical application（生物医学应用）：按证据层级评估，认为主动导航须较合适对照产生可测量治疗优势。6.1 Nanorobotic modulators of inflammatory responses：炎症调控多为止于概念和临床前，需解决免疫清除、定位和降解。6.2 Nanorobots for monitoring diabetes and controlling glucose level：葡萄糖响应纳米粒等已有概念，部分可维持血糖控制10天，但纳米机器人证据仍理论或前临床。6.3 Nanorobotic solutions for atherosclerosis treatment：传统纳米治疗为基准，主动纳米机器人治疗动脉粥样硬化尚缺临床证据。6.4 Nanorobots for combating parasitic infection：电聚合PEDOT/锌 micromotors等可局部释放抗寄生虫药，但多早期。6.5 Integration of nanorobots in neurotherapeutic strategies：DNA origami纳米机器人可在活体模型中受电磁控制，但神经治疗尚无临床。6.6 Nanorobotic innovation in ophthalmic medicine：Vitrasert等植入剂为临床基准，主动眼科纳米机器人多前临床。6.7 Nanorobots in oncology：酸响应自推进纳米马达、磁性和光控系统在动物模型中显示靶向和递送潜力，但仍前临床。6.8 Nanorobots for gene modulation：DNA纳米结构可用于识别和递送，但基因调控仍概念或前临床。6.9 Nanorobots for Tissue Engineering：生物混合分子马达可运输货物，但组织再生仍前临床。6.10 Nanorobots for dental applications：牙科纳米机器人多概念和实验，需验证导航、疗效、降解和安全性。6.11 Nanorobots for heart disease therapy：血管内推进和靶向递送有潜力，但心血管应用仍实验和前临床。6.12 Comparative synthesis and translational ranking of medical applications：磁性和超声控制较易转化，化学驱动有燃料毒性和控制问题，生物混合有稳定性和免疫问题，DNA和高自主系统仍早期。
7. Patented work related to nanorobots（纳米机器人相关专利工作）：通过专利分析认为，中国专利多集中于磁驱动、血管导航、制造和局部递送，美国多关注生物传感、监测和通信辅助诊疗，韩国关注定位导航，WIPO专利关注血管内导航与智能控制。8. Integration of nanorobots with photodiagnosis and phototherapy（纳米机器人与光诊断和光疗整合）：8.1 Nanorobots for Photodiagnosis-Guided Targeting：荧光和光声成像可追踪定位并指导光激活。8.2 Nanorobots integrated with photodynamic therapy：主动递送光敏剂并结合光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）可提高空间选择性，但受光穿透、氧和微环境限制。8.3 Nanorobots integrated with photothermal therapy：光热材料结合主动定位可增强光热治疗（photothermal therapy, PTT），但需温度控制和反馈。8.4 Combined photodynamic and photothermal nanorobotic therapy：PDT与PTT联合并可结合药物递送，但多模式自主纳米机器人证据有限。8.5 Translational considerations：光穿透、氧供、温度调节、材料稳定性、清除、导航重复性和同步照射仍是转化限制。
9. Comparative analysis of nanorobotic systems（纳米机器人系统比较分析）：通过比较认为，化学推进自主但可控性和毒性差，磁控精确但依赖外设，生物混合相容但重复性和稳定性差，光和超声可控但穿透有限；标准化不足，混合推进可能更有效。9.1 Technology Readiness Assessment of Medical Nanorobots Systems：以最高实验证据评估，磁纳米机器人较先进前临床，超声前临床，生物混合早至中期前临床，DNA早期前临床，化学早期前临床，AI整合系统为新兴前临床。9.2 Failure analysis and translational bottlenecks：转化失败源于生物、物理、工程、制造和监管耦合。9.2.1 Protein corona engineering and stealth strategies：蛋白冠影响表面、循环、免疫和推进，PEG、两性离子、仿生膜等可隐身，但过度隐身妨碍靶向。9.2.2 Interactions among translational bottlenecks：改进一项可能损害另一项，需多目标优化。9.2.3 Standardized evaluation of In-Vivo nanorobot navigation：提出体内导航需报告组成、批次质量、推进、驱动、模型、给药、成像、导航、靶向、分布、免疫、疗效、安全性、降解、重复性、统计和失败等。
10. Conceptual framework for next-generation nanorobots（下一代纳米机器人概念框架）：提出五模块：传感、推进与驱动、智能控制、通信、治疗载荷；强调最小充分智能。10.1 Chemotaxis intelligence and environmental adaptation：趋化智能可利用生化梯度导航，不需复杂在机计算。10.2 Multi-agent swarm intelligence and task allocation：群体智能可通过局部感知、通信、协调和任务分配产生集体功能。10.3 Biohybrid nanorobots: biological engineering, degradation, and bio-inorganic interface optimization：生物混合需优化微生物工程、体内生命周期、生物—无机界面、免疫、降解、清除和批次变异。10.4 Multi-agent swarm intelligence and cooperative task allocation：异质蜂群可分工传感、运输和治疗，但需约束密度、碰撞和通信失败。10.5 Actionable Design Principles and Testable Framework：提出可测试设计原则，如传感须导向决策、导航多目标优化、通信须改善集体性能、自主分层且安全受限。
11. Clinical translation, regulatory pathways, and translational readiness（临床转化、监管路径和转化就绪）：11.1 Translational case studies and the preclinical-to-clinical gap：PEDOT/锌 micromotors可在胃酸中导航并释放药物，但动物证据不等于临床；植入递送系统是转化先例而非自主纳米机器人。11.2 Recent preclinical and clinical evidence in nanorobotics：眼科植入剂已有临床测试，主动导航眼科纳米机器人仍前临床。11.3 Integrated translational pathway：建议从材料与机器人表征、体外、小动物、大动物逐步验证，并早期开展制造开发。11.4 Regulatory classification and product-specific pathways：按主要作用模式归为药物、器械、生物制品或组合产品，FDA组合产品框架相关；软件和AI控制需验证、网络安全、变更控制和人类监督。11.5 Translational interdependence and risk-based development：转化障碍相互关联，应采用风险导向和最小充分复杂性。11.6 Proposed translational decision framework：提出生物、导航、控制、治疗、制造、安全、监管、软件/AI和临床就绪等多维标准。
12. Future perspectives（未来展望）：近期应提高可重复性、可控性、安全性和评价标准；中期整合传感、AI辅助导航、反馈控制、混合推进和患者特异性建模；长期发展生物混合和蜂群系统，但自主性越高越需验证安全、可靠性、可解释性、制造和监管准备；应按疾病特异优化，并发展可降解微纳机器人。讨论部分总体认为，临床转化需在治疗精度、生物相容性、控制、可重复生产、临床监督和监管就绪之间取得平衡，而非单纯追求完全自主。
研究结论部分翻译：医用纳米机器人系统正从概念和实验系统演化为精准治疗的先进系统。混合生物材料、智能运动、纳米制造、传感和人工智能的发展，提高了微纳机器人在药物递送、诊断、监测和疾病局部治疗中的能力。与传统纳米载体相比，医用纳米机器人能够主动机动、表现刺激响应行为，并实现靶向递送和可编程治疗。然而，这些能力仍伴随生物学、技术、制造和监管挑战，包括免疫反应、能量有限、布朗效应、控制问题、生物相容性、放大生产、可重复性以及缺乏评价指南。下一代纳米机器人将应用AI以及传感和反馈控制，使其导航能力高度自适应并形成闭环治疗系统。必须记住，AI导航、用于规划的机器学习、反馈控制、计算能力和自主决策属于系统不同智能层级，不应视为同一事物。因此，最实际的转化路径是通过分层系统，其中AI促进感知、预测和导航，而具有临床意义的治疗决策受安全限值约束并由人类控制。患者特异性数字孪生可通过结合患者解剖和生理数据与纳米机器人观察结果来提供这一过渡。未来临床进展将取决于可生物降解和生物相容材料、有效推进机制、能源、制造技术、传感和通信机制、机器学习算法、数字孪生和安全协议的协调发展。生物混合和蜂群技术可为纳米机器人增加功能；然而，其生物变异、行为特征和安全性问题需要验证。总体而言，医用纳米机器人的成功不取决于可增加的自主性或数量，而取决于各方面之间的平衡。这种整合且逐步验证的方法可能使纳米机器人系统从有前景的实验室技术演化为未来精准医学的可靠组成部分。
