新型PI3K抑制剂化合物8的抗肿瘤活性及AR-UBE2C介导的耐药机制研究

《Cell Death Discovery》：Targeting the AR-UBE2C axis unleashes autophagy-associated cell death to overcome intrinsic resistance to PI3K Inhibition in AR-overexpressed breast and prostate cancers

　　

摘要

光敏型雄激素受体（LAR）亚型三阴性乳腺癌（TNBC）过表达AR，使抗雄激素受体疗法成为一种可行的策略。PI3K/AKT/mTOR信号通路是肿瘤发生的关键驱动因素，但内在耐药机制常常削弱PI3K抑制剂的治疗效果。在本研究中，我们鉴定了一种新型异黄酮氟化衍生物——化合物8，作为潜在的PI3K抑制剂。尽管化合物8在AR低表达的三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）中表现出显著的抗肿瘤活性，但AR高表达细胞（MDA-MB-453）却表现出明显的耐药性。我们证明，高丰度的AR阻断了药物诱导的自噬相关细胞死亡和细胞周期停滞。转录组学和功能分析表明，AR通过上调UBE2C赋予耐药性。高水平的UBE2C不仅维持了有丝分裂的进程，还保持了自噬抑制状态，从而限制了化合物8诱导的自噬相关细胞毒性。重要的是，我们使用AR高表达的LNCaP细胞和AR低表达的PC-3细胞，在前列腺癌模型中验证了这一机制的普适性。通过基因沉默AR或使用恩扎卢胺（Enz）进行药理学抑制，可使耐药细胞对化合物8敏感，增强细胞周期停滞并促进自噬相关细胞毒性。此外，联合治疗在体内协同抑制了肿瘤生长和转移。综上所述，我们的研究发现了一种新型PI3K抑制剂，对AR低表达的乳腺癌和前列腺癌均具有强大的抑制活性，同时阐明了在乳腺癌和前列腺癌中保守的AR-UBE2C-PI3K耐药轴，为联合PI3K抑制剂与抗雄激素疗法以克服耐药性提供了有力的临床前依据。