《Head & Neck》：Cutaneous Leiomyosarcoma of the Head and Neck: Appreciation of a More Indolent Biological Behavior and Implications for Its Management
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背景：平滑肌肉瘤（LMS）通常与高转移潜能和较差生存相关。皮肤平滑肌肉瘤（cLMS）被认为是一种具有更惰性生物学行为的不同实体。
方法：研究人员进行了一项叙述性综述，以评估cLMS的生物学行为，特别关注头颈部位置。
结果：cLMS在21%–33%的病例
背景：平滑肌肉瘤（LMS）通常与高转移潜能和较差生存相关。皮肤平滑肌肉瘤（cLMS）被认为是一种具有更惰性生物学行为的不同实体。
方法：研究人员进行了一项叙述性综述，以评估cLMS的生物学行为，特别关注头颈部位置。
结果：cLMS在21%–33%的病例中位于头颈部。局部复发率为2%–18%，而10年时仅3%发生转移性疾病。复发性疾病最重要的危险因素是阳性/近手术切缘，头颈部风险增加呈趋势。绝大多数复发为局部复发，并出现在最初几年内。无数据支持辅助治疗（adjuvant treatment）。5年疾病特异性生存率为96%–100%。
结论：cLMS表现出中等局部复发风险、低转移潜能和极好的疾病特异性生存。监测可集中于体格检查，且持续时间有限。
1 引言：肉瘤是罕见间叶恶性（mesenchymal malignant）肿瘤，占所有恶性肿瘤不足1%，为一组异质性肿瘤，组织学亚型不同。头颈部肉瘤仅占肉瘤的5%–15%，占头颈部所有恶性肿瘤的1%–2%。成人头颈部肉瘤平均和中位年龄为47–59岁，男性多见。大型数据库研究中，骨肉瘤和软骨肉瘤占头颈部肉瘤的11%–38%；成人软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）组织学亚型多样，未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma, UPS，既往称恶性纤维组织细胞瘤）、Kaposi肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤和恶性周围神经鞘瘤较常见。原发头颈部平滑肌肉瘤（LMS）更罕见，占头颈部肉瘤1%–4%，皮肤和软组织最常见。其临床行为从相对缓慢至侵袭性生长不等；淋巴结转移仅3%–10%，上皮样和透明细胞亚型风险最高。约30%头颈软组织肉瘤在诊断时或随访中出现全身性疾病，预后受损。头颈软组织肉瘤5年局部控制率41%–81%，5年疾病特异性生存率45%–62%，5年总生存率50%–80%。头颈原发LMS局部复发风险26%、远处转移32%，5年生存约65%；数据库显示头颈LMS 5年总生存50%–56%。转诊至肉瘤多学科团队可能改善结局。局限软组织肉瘤通常广泛局部切除，高危者（新）辅助放疗加或不加（新）辅助全身化疗，但该原则在头颈部不通用，因解剖、美容和功能限制广泛切缘，局部复发高。皮肤软组织肉瘤罕见，SEER数据库1992–2004年发病率为24.4/1 000 000人年，最常见Kaposi肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤（现UPS），其次LMS和血管肉瘤。与皮下和深部LMS转移率34%–45%、5年总生存45%–65%相比，cLMS明显惰性，故也称“非典型真皮内平滑肌肿瘤”。本叙述性综述总结cLMS临床病理、治疗和结局，尤其头颈部，并提出管理建议。
2 方法：研究人员在PubMed检索过去25年英文文献，关键词“cutaneous leiomyosarcoma”和“leiomyosarcoma of the skin”，排除仅皮下LMS、深部LMS和病例报告。讨论重要出版物及必要参考文献，关注临床病理特征、治疗、结局和复发风险因素，特别头颈部。若原文未统计分析，作者采用Fisher精确检验（Fisher's exact test）识别复发风险因素，并讨论治疗和随访建议。
3 组织学特征：cLMS或非典型真皮内平滑肌肿瘤定义上起源于真皮，可伴浅表皮下延伸，见于27%–47%病例且仅局灶。可能源于立毛肌或真皮血管。多数呈弥漫浸润生长，梭形细胞束在真皮胶原束间不规则分支；较少弥漫与结节混合，罕见完全结节。梭形细胞较一致、嗜酸性，有核周空泡和雪茄形核，显示细胞异型且每10个高倍视野至少1个核分裂。与正常毛囊平滑肌相比，细胞密度、核增大、深染和核分裂增加。坏死和神经周围侵犯少见，血管侵犯一般缺如。复发灶较原发更常弥漫与结节或纯结节、浅表皮下延伸、细胞异型更高、核分裂更多、坏死，恶性级别更高。免疫组化（immunohistochemistry, IHC）显示平滑肌肌动蛋白（SMA）和肌特异性肌动蛋白（MSA）几乎均阳性，desmin和caldesmon绝大多数阳性；pankeratin阳性较少，PTEN缺失常见但诊断意义不明。分子谱异质，11例研究显示节段拷贝数改变从无至>10，RB1或TP53缺失和MYOCD扩增为持续异常，TP53突变可见但未发现融合基因。复杂基因组定量谱者有皮下延伸并共享深部LMS部分分子特征，可能预后较差，但临床意义待定。区分cLMS与皮下LMS极重要；后者局部复发和转移风险显著更高、结局更差，组织学更具侵袭性伴坏死、神经周围和血管内侵犯、核分裂和恶性级别更高。组织学鉴别诊断包括梭形细胞鳞状细胞癌、非典型纤维黄色瘤、多形性未分化肉瘤、促结缔组织增生性黑色素瘤、细胞性神经纤维瘤、良性纤维组织细胞瘤/皮肤纤维瘤、细胞性皮肤纤维瘤和平滑肌瘤。
4 临床表现和诊断：cLMS罕见，SEER 1992–2004年发病率为0.6/1 000 000人年；丹麦全国43年队列约2/1 000 000人年。转诊中心病例数低。头颈部比例在系列中3.6%–29%，较少偏倚的国家数据库为21%–33%。头颈部具体部位记录有限，已有资料显示头皮、面部、耳和颈部。cLMS通常表现为无症状、有时疼痛的单发缓慢生长皮肤结节或肿块，中位或平均大小约1.0–1.8 cm（0.2–6 cm），罕见>2 cm，呈白色、棕褐色或红色，边缘浸润；皮下LMS皮肤通常完整。平均和中位年龄55–66岁和57–69岁，绝大多数>40岁，男性优势71%–81%。许多患者有其他皮肤恶性肿瘤史或放疗野内发生。怀疑病变应活检，因体积小且表浅，常在切除活检后经组织学和免疫组化诊断；较大病变可行部分活检。尽管转移潜能低，建议胸部CT（computed tomography, CT）分期，PET-CT（positron emission tomography-CT）可能仅在高危患者中有分期作用。最重要的是排除其他部位原发LMS的皮肤转移，最常见腹内如腹膜后或子宫；皮肤肉瘤转移中最常见原发为LMS，部位以头颈部尤其头皮为主。转移组织学可能更侵袭，核异型更高，核分裂显著。临床医生对皮肤LMS应高度怀疑其他原发LMS。
5 治疗与结局：cLMS治疗为手术切除并获阴性切缘，范围从广泛局部切除至Mohs显微手术（MMS）。简单切除活检后切缘常受累，需再切除。过去主张更宽切缘，但绝大多数患者1 cm手术切缘似乎足以最小化局部复发；2 cm切缘可能适用于II/III级和延伸至皮下者。MMS局部复发率至少与传统手术切除相似，因可及性、手术时间和费用受限，但特别适用于面部等需兼顾美容和功能的部位。近25年≥20例系列显示：丹麦全国队列465例中21%位于头颈，阳性切缘9%，10年局部复发率11%，中位至复发8个月，90%发生在前4年；阳性切缘是局部复发显著风险因素（23.8% vs 7.5%，p=0.003），4年后10年条件局部复发风险<1%。10年转移风险3%，中位至转移13个月，术后2年条件转移风险<1%；阳性切缘与转移风险无显著相关（7.1% vs 2.4%，p=0.11）。10年总生存64%，中位总生存16年。与皮下LMS相比，后者转移和死亡风险显著更高；真皮局限与皮下浸润子分析中，皮下延伸似乎不是结局不良风险因素。MD Anderson 95例中仅5例头颈，约半数皮下侵犯；中位随访近7年，仅2例局部复发，均有近或受累切缘；复发风险为阳性或近切缘（100% vs 1%，p=0.021），皮下侵犯差异无统计学意义。5年无复发生存96%，无cLMS死亡。法国多中心79例中23例头颈，阳性或窄<1 mm切缘25%，局部和区域或远处转移15.2%和8.9%；阳性/窄切缘、II/III级和皮下侵犯与复发风险（趋势）相关，建议II/III级2 cm切缘，头颈位置与较差结局无关。Winchester等48例cLMS中11例头颈，5年局部复发率18%，5年转移率12%，5年疾病特异性死亡率6%；多数分析未单独针对cLMS，肿瘤直径和高分级与转移风险相关，非局部复发。Hall等20例中5例头颈，初始切除活检75%阳性切缘，4例切缘仍受累，包括2/5头颈；中位随访20个月，2例局部复发均为头颈且切缘受累，头颈位置呈复发风险趋势，阳性切缘显著。Kraft和Fletcher 84例中仅3例头颈，平均随访51个月，35%有随访者局部复发，阳性切缘为唯一显著风险因素（相对风险4.1，p<0.0001），无转移或肿瘤死亡。Massi等36例中10例头颈，27例有随访，11%局部复发，1例术后15年出现淋巴结和远处转移，皮下延伸呈局部复发风险趋势。辅助放疗很少用，可个体化用于广泛切除受限或局部复发切除后，但无疗效数据；辅助全身治疗因转移潜能低似乎无指征；罕见全身病时可化疗或其他全身治疗，以多柔比星为基础方案一线。
6 随访：cLMS监测方法不一致。因肿瘤表浅，体格检查可能足以发现局部复发，且随访可限于4年，因4年后中等局部复发风险<1%。转移监测是否必要仍存疑。近期回顾系列中约三分之一患者用超声和MRI检测局部复发；胸片用于近半数患者，胸部CT略多于四分之一，另四分之一未行远处病检查，PET-CT极少用。胸部CT和PET-CT可能对高危患者有限但重要，主要用于最初几年，因2年后转移风险<1%。然而有学者警告转移复发可超过10年，建议长期随访。
7 头颈部位置：头颈部是原发cLMS常见部位，国家数据库比例21%–33%。临床医生遇到头颈部不熟悉、无症状、单发、缓慢生长的白色、棕褐色或红色结节伴浸润边缘时应考虑该实体。必须与头皮LMS转移鉴别。多数研究未单独报告头颈。因解剖限制和避免功能美容受损，头颈部充分手术切除可能困难；小系列中头颈阳性切缘达40%。一些小系列观察到头颈复发风险增加趋势，但其他研究中部位不是风险因素。尚不清楚头颈是独立风险因素还是切缘受限的替代指标。
8 结论：cLMS罕见，估计发病率0.6–2/1 000 000人年，头颈比例21%–33%。LMS总体具侵袭性，而cLMS病程更惰性。近期系列局部复发2.1%–35%，取决于转诊模式和随访时间，国家数据库10年局部复发率11%。cLMS可有浅表皮下侵犯，但必须与皮下LMS区分，后者及深部LMS远处转移高、生存差；也须排除其他部位原发LMS的皮肤转移，其偏好头皮。实现阴性切缘（最好至少1 cm）至关重要，阳性切缘是复发主要风险因素；其他风险包括皮下侵犯和II/III级，建议此类患者2 cm切缘。头颈小系列复发风险增加趋势，可能与宽切缘难获有关，但其他研究部位非风险。疾病特异性生存极好。绝大多数复发为局部且在前几年，监测可聚焦体格检查并限时。头颈外科和颌面外科医生应认识cLMS为独特临床病理实体，其管理策略与皮下和深部对应病变根本不同。
