基于136Ba(p,2n)135La核反应规模化制备低能俄歇电子发射体135La及其DNA损伤特性研究

《Nuclear Medicine and Biology》：Production of 135La via the 136Ba(p,2n)135La reaction and its DNA-damaging properties as a low-energy Auger electron emitter

　　

135La是一种具有前景的靶向内放射治疗潜力的俄歇电子发射放射性核素。迄今为止，135La主要通过135Ba(p,n)135La核反应制备，已报道的活度仅限于1?GBq量级。在本研究中，研究人员利用富集靶材，通过具有更高反应截面的136Ba(p,2n)135La核反应制备135La，在轰击结束时达到了高达4.6?GBq的活度——这是迄今为止报道的最高活度水平。研究人员研究了两种靶几何构型，即90°固体靶和装载更高[136Ba]BaCO3质量的30°倾斜靶。两种构型的饱和产额与基于TENDL-2025截面数据的理论预测进行了比较。通过一步色谱法进行放射化学纯化，可在1?mL 0.01?M HCl中回收超过85%的135La活度，放射性核素纯度高于99.99%，纯化结束时的摩尔活度为1200–3000?GBq/μmol。使用macropa螯合剂的测试性放射性标记获得了200–300?GBq/μmol的表观摩尔活度，与先前报道的133La数值相当。此外，[135La]La-macropa复合物在人血清中表现出良好的体外稳定性，48?h后完整性超过99%。最后，据研究人员所知，该研究首次在无细胞质粒模型中实验评估了135La诱导的DNA链断裂，为其作为俄歇电子治疗性放射性核素的潜力提供了初步实验支持。这些结果支持136Ba(p,2n)135La路线作为一种可规模化且可靠的135La生产方法，可用于未来（临床前）放射性药物应用。

论文解读

一、研究背景与研究意义

靶向放射性核素治疗（targeted radionuclide therapy, TRT）正逐步从传统的β?发射放射性金属转向发射更短射程粒子的放射性核素。α粒子发射体凭借其短射程（50–100?μm）和高传能线密度（linear energy transfer, LET）可实现更局部和精准的治疗。近年来，发射俄歇电子（Auger electrons）的放射性核素引起了特别关注，因为其在类组织环境中的径迹路径长度仅为几纳米，能够实现更精确的剂量沉积，同时最大限度减少对周围组织的损伤。

¹³⁵La通过电子俘获（electron capture, ε）衰变为稳定的¹³⁵Ba，半衰期为18.91?h。每次¹³⁵La衰变平均发射12.3个俄歇电子，其中超过80%的能量低于5?keV，并伴随微弱的480.5?keVγ射线（仅占衰变的1.5%）。这种特性使¹³⁵La区别于其他传统俄歇电子发射体，如⁶⁷Ga（半衰期3.26?d）、^99mTc（6.01?h）、¹¹¹In（2.80?d）和¹²⁵I（59.4?d），后者在俄歇级联中发射更大比例的高能电子。0.5?keV电子在水中的径迹路径长度小于30?nm，而5?keV电子为750?nm，50?keV电子可延伸至43?μm。这种能量沉积差异使得¹³⁵La的俄歇电子能够在亚细胞水平以更高的空间精度传递衰变能量，从而保护邻近细胞和正常组织。

然而，此前¹³⁵La的生产主要依赖于¹³⁵Ba(p,n)¹³⁵La核反应，已报道的活度仅限1?GBq量级。最近提出的¹³⁶Ba(p,2n)¹³⁵La核反应因其更高的反应截面而成为更具吸引力的替代方案，但此前仅用于截面量化研究。此外，¹³⁵La诱导DNA损伤的实验证据此前尚未见报道。因此，开展基于¹³⁶Ba(p,2n)¹³⁵La核反应的高活度¹³⁵La规模化生产及其DNA损伤特性的实验评估，对于推动¹³⁵La在靶向内放射治疗中的（临床前）应用具有重要意义。

二、主要关键技术方法

研究人员采用了以下关键技术方法：利用TR-Flex回旋加速器（ACSI公司）的90°和30°固态靶构型进行质子束辐照；使用富集的[¹³⁶Ba]BaCO₃靶材（¹³⁶Ba丰度93.00%，购自Trace Sciences International，加拿大）；采用SRIM软件计算靶材内的质子能量损失；基于TENDL-2025数据库获取核反应截面数据并按靶材同位素组成加权；采用TK222树脂柱的一步色谱法进行¹³⁵La放射化学纯化；利用高分辨率HPGeγ射线谱仪（Mirion Technologies CryoPulse 5）进行放射性核素表征；采用电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES，Agilent 5800）测定金属杂质含量和摩尔活度；通过macropa螯合剂滴定结合放射性薄层色谱（radio-TLC）估算表观摩尔活度；人血清稳定性测试；以及无细胞质粒DNA fragmentation assay评估DNA链断裂。

三、研究结果

3.1 靶制备与辐照

研究人员制备了两种靶构型：90°固体靶采用银盘（直径22?mm，厚2?mm）中心凹槽（直径9?mm，深0.3?mm）填充25?mg [¹³⁶Ba]BaCO₃，以10?kN液压压制，覆盖25?μm铝箔；30°倾斜靶采用铝制矩形板（24?×?40?mm2，厚2?mm）中心凹槽（10?×?20?mm2，深0.3?mm）填充50?mg [¹³⁶Ba]BaCO₃，覆盖50?μm铝箔并以铟丝密封。选择铝替代银的原因是其在质子辐照下活化程度更低且成本更低。辐照在HZDR的TR-Flex回旋加速器上进行，90°靶的束流始终为60?μA，30°靶的束流为20–50?μA，辐照时间30–120?min。通过SRIM计算得到各构型的入射和出射质子能量。

3.2 ¹³⁵La高产率制备

通过¹³⁶Ba(p,2n)¹³⁵La核反应，研究人员在轰击结束时达到了高达4.6?GBq的活度，这是迄今为止报道的最高活度。两种靶构型的实验饱和产额与基于TENDL-2025截面数据的理论预测进行了比较，验证了该生产路线的可行性和可靠性。

3.3 放射化学纯化与产品质量

采用一步TK222色谱法进行纯化，可在1?mL 0.01?M HCl中回收超过85%的¹³⁵La活度，放射性核素纯度高于99.99%，纯化结束时的摩尔活度为1200–3000?GBq/μmol。通过ICP-OES测定了产品溶液中多种稳定金属杂质的浓度。

3.4 放射性标记与体外稳定性

使用macropa螯合剂进行测试性放射性标记，获得200–300?GBq/μmol的表观摩尔活度，与先前报道的¹³³La数值相当。在高活度下成功实现了放射性标记。[¹³⁵La]La-macropa复合物在人血清中表现出高体外稳定性，48?h后完整性超过99%。

3.5 DNA损伤效应评估

研究人员首次在无细胞质粒模型中实验评估了¹³⁵La诱导的DNA链断裂，为¹³⁵La作为俄歇电子治疗性放射性核素的潜力提供了初步实验支持。这一发现对于理解¹³⁵La的治疗机制和优化其临床应用策略具有重要意义。

四、讨论与结论

该研究通过¹³⁶Ba(p,2n)¹³⁵La核反应成功实现了¹³⁵La的规模化高活度生产，达到了4.6?GBq的历史最高水平。一步色谱纯化方法简单高效，可获得高放射性核素纯度和高摩尔活度的产品。macropa标记后的复合物在人血清中具有优异的稳定性。首次实验证实了¹³⁵La在无细胞体系中可诱导DNA链断裂，为其作为低能俄歇电子治疗性放射性核素的潜力提供了直接实验依据。

研究结论表明，¹³⁶Ba(p,2n)¹³⁵La路线是一种可规模化且可靠的¹³⁵La生产方法，适用于未来（临床前）放射性药物应用。该研究为¹³⁵La在靶向内放射治疗领域的进一步开发和临床转化奠定了坚实的技术基础。