《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Examining intersections of biographies & biologies: diversity & outcomes of people with multiple sclerosis in Canada (iBio2Div-MS) Protocol
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背景：尽管在理解多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）疾病病因学及开发新疗法方面已取得进展，但这些进展带来的获益在不同人群间分布并不公平。被种族化（racialized）的MS患者（persons with MS, PwMS）、男性、社会
背景：尽管在理解多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）疾病病因学及开发新疗法方面已取得进展，但这些进展带来的获益在不同人群间分布并不公平。被种族化（racialized）的MS患者（persons with MS, PwMS）、男性、社会地位较低者或居住在农村地区者经历更差结局，其原因尚未完全阐明。
目标：研究人员设计了一项前瞻性三年纵向研究，以评估情境、传记和生物学因素（例如性别、年龄和遗传学）对MS研究中代表性不足群体的基于表现（performance-based）和患者报告（patient-reported）结局的个体和联合效应。
方法：研究人员将招募500名PwMS和100名无MS个体，年龄≥18岁，居住在加拿大，能够用英语完成访谈，承诺参与三年，并自我认同属于以下≥1个群体：男性、被种族化者、过去十年内移民、2SLGBTQI+、农村居民（人口<10,000）或患有中度至重度残疾。在电子知情同意（e-consent）后，参与者将提供唾液样本用于DNA采集，并在三年内完成四次电话访谈（基线及此后每年一次）。
结论：该研究将有助于了解情境、传记和生物学因素对MS代表性不足群体健康结局的联合贡献。
论文主体解读
一、研究背景与问题
多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种结局高度异质的慢性疾病。仅关注复发率等疾病相关特征只能解释部分结局异质性。既往研究发现，被种族化者、男性、社会地位较低者或居住在农村地区的MS患者（persons with MS, PwMS）结局更差，其原因尚未完全阐明；这些群体在MS研究中常代表性不足。这些观察提示健康的结构和社会决定因素（structural and social determinants of health, SDoH）影响MS结局，但理解该过程需要整合这些因素。生物社会发病机制模型（biosocial pathogenesis model）提出，个体生物学（遗传、性别、年龄）与其传记，即终生的独特经历和暴露，共同影响结局；传记源于情境，包括人们生活和影响社会地位的结构与社会环境，因此包含SDoH。该模型还提示传记影响生物学的机制，例如不良童年经历（adverse childhood experiences, ACE）与应激反应、脑功能和加速衰老改变相关。因此，研究人员设计iBio2Div-MS研究，评估生物学因素（性别、年龄、遗传学）与传记因素对基于表现（performance-based）和患者报告（patient-reported）结局的个体和联合效应，聚焦过去MS研究中代表性不足且有健康差异风险的群体，包括遗传祖先（非欧洲）、种族/族裔（被种族化）、性别（男性）、性别认同（男性、跨性别）、性取向（2SLGBTQI+）、残疾（中度至重度，包括MS相关）和农村性。
二、主要关键技术方法
该方案采用加拿大全国前瞻性三年纵向队列设计，远程电子知情同意（e-consent）和数据收集。计划招募500名PwMS和100名无MS个体，年龄≥18岁，加拿大居民，可用英语完成访谈，承诺参与三年，并自我认同属于至少一个代表性不足群体。测量与加拿大老龄化纵向研究（Canadian Longitudinal Study on Aging, CLSA）和加拿大理解MS进展前瞻队列研究（Canadian Prospective Cohort Study to Understand Progression in MS, CanProCo）前瞻性协调。样本队列来源包括iBio2Div-MS队列、CLSA综合队列（约27,000名有遗传数据者）和CanProCo深度表型亚组（约400名提供唾液DNA者）。主要技术为计算机辅助电话访谈（computer-assisted telephone interviews, CATI）、REDCap电子数据采集、唾液DNA采集、远程认知测验和问卷量表。
三、研究结果（按方案小标题浓缩）
该方案目前未报告研究结果，以下为方案中方法学与设计内容按小标题浓缩。
1. Introduction（引言）：已知MS结局异质，代表性不足群体结局更差，生物社会模型可为整合生物学与传记因素提供框架。
2. Methods（方法）
2.1 Design（设计）：iBio2Div-MS为加拿大全国纵向队列，使用远程知情同意和数据收集；顾问委员会参与优先事项设定，采用IAP2指导文件；尚未能与Indigenous组织建立真正伙伴关系，但已聘请具有该领域专长和 lived experience 的共同研究者，为未来扩展合作打基础；测量与CLSA和CanProCo协调以支持合并分析。
2.2 iBio2Div-MS Participants（参与者）：拟纳入500名PwMS和100名无MS者，年龄≥18岁，加拿大居民，能提供知情同意并用英语完成访谈，愿意参与三年；必须自认属于至少一个代表性不足群体；无MS者不能有其他脱髓鞘疾病；MS为自报医生诊断；中度至重度残疾定义为日常想做的事和需要做的事存在困难；招募目标为男性≥25%、被种族化者≥50%、移民≥15%、2SLGBTQI+≥10%、农村居民≥15%、中度至重度残疾≥20%；同意通过REDCap或纸质完成，研究经伦理委员会批准。
2.3 Recruitment（招募）：在加拿大通过主流媒体、社交媒体、海报、MS诊所、省级招募资源、MS Canada Research Portal、支持团体、社区组织等招募；部分MS诊所分发邀请信；对照可使用直接非地址邮件招募；与顾问委员会共同制定材料并试点4周，每周追踪调整。
2.4 Retention Strategies（保留策略）：设中央研究协调员，清晰沟通研究目的和程序，通过通讯和季节性贺卡定期联系，使用社区伙伴推荐的激励措施，远程数据收集，灵活安排访谈，识别替代联系人，并补偿参与。
2.5 Data collection（数据采集）：参与者完成四次远程英语评估，每年一次，并提供一次唾液样本用于DNA提取；基线访谈预计60-90分钟；采用远程采集减少旅行或误工障碍；评估安排在白天、晚上和周末；由University of Waterloo统计咨询与调查研究组使用CATI实施；部分问卷可在线完成；提供免费心理健康资源清单。
2.5.1 Biosocial model & Measures（生物社会模型与测量）：基于生物社会发病机制模型和WHO-informed VicHealth公平框架，测量生物和传记因素，包括结构因素和SDoH；生物测量包括选定共病的多基因评分（polygenic scores）、性别、年龄和绝经年龄；结局按暴露描述；每次评估捕获，允许拒答或不知道；与CLSA和CanProCo协调。
2.5.2 Structural factors and social position（结构因素与社会位置）：用PROGRESS-Plus框架测量居住地、种族/族裔/文化/语言、职业/就业、性别/生理性别、宗教、教育、社会经济地位和社会资本；种族、族裔、语言、出生性别和宗教仅基线报告；性别认同和性取向所有时点报告；还测量就业、职业、收入、食物和住房安全、出生国、出生日期等。
2.5.3 Daily conditions and resources（日常条件与资源）：测量生命历程中的ACE、歧视和韧性；通过邮编链接加拿大城市环境健康研究联盟（Canadian Urban Environmental Health Research Consortium, CANUE）获取空气质量、绿度、天气气候和邻里物质剥夺指数；测量工作和社会参与，包括工作生产力与活动损害问卷（Work Productivity and Activity Impairment questionnaire, WPAI）。
2.5.4 Individual health-related factors（个体健康相关因素）：测量身高、体重、裤码、认知休闲活动、吸烟、酒精使用、大麻使用和体力活动；吸烟问是否≥100支、当前状态等；酒精使用酒精使用障碍识别测试-消费（Alcohol Use Disorders Identification Test - Consumption, AUDIT-C）；体力活动用国际体力活动问卷简表（International Physical Activity Questionnaire-short form, IPAQ-SF），并采用walking、wheeling或pushing语言；MS特征包括发病年份、诊断年份、是否复发、过去一年复发和当前疾病修正治疗（disease-modifying therapy, DMT）。
2.5.5 Comorbidity（共病）：CLSA询问42种慢性病，该研究减至22种并允许报告其他病；肠易激综合征和炎症性肠病分开询问；不问骨关节炎部位、心脏病类型或分开卒中/短暂性脑缺血发作；每个“是”问诊断年份和当前治疗；生物女性问妊娠期糖尿病或高血压。
2.5.6 Psychiatric Morbidity & Related Topics（精神疾病负担及相关主题）：使用抑郁患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）、广泛性焦虑障碍-7（Generalized Anxiety Disorder-7, GAD-7）、流行病学研究中心抑郁量表-10（Center of Epidemiologic Studies Scale-10, CESD-10）和初级保健创伤后应激障碍筛查量表（Primary Care Post-traumatic Stress Disorder Screen Scale, PC-PTSD）；还使用Connor-Davidson韧性量表（Connor-Davidson Resilience Scale, CD-RISC）2项版和感知压力量表（Perceived Stress Scale, PSS）4项版。
2.5.7 Outcomes（结局）：结局包括健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）、自评一般健康和心理健康、疼痛、疲劳、生活满意度、工作生产力、身体功能、独立性和认知功能；HRQoL用RAND-12，疼痛用改良疼痛影响量表（Modified Pain Effects Scale, mPES），疲劳用每日疲劳影响量表（Fatigue Impact Scale for Daily Use, D-FIS），生活满意度用生活满意度量表（Satisfaction with Life Scale, SWLS）。
2.5.8 Physical function and Independence（身体功能与独立性）：用患者确定疾病步骤（Patient Determined Disease Steps, PDDS）仅在MS参与者中报告，用神经生活质量（Neuro-QOL）上肢和下肢功能，用多维功能评估问卷（Multi-dimensional Functional Assessment Questionnaire）改编的14项测量基本和工具性日常生活活动，并记录辅助器具使用。
2.5.9 Cognitive function（认知功能）：用加州言语学习测验第二版（California Verbal Learning Test II, CVLT-II）试验1-5总回忆、言语流畅性（字母和语义动物类别）和精神交替测验（mental alternation test, MAT）评估工作记忆、言语学习和执行功能；访谈员经标准化培训，软件内置计时器，CVLT-II播放录音词表以标准化实施。
2.6 Sample collection（样本采集）：第一次访谈后，用唾液采集套件邮寄至参与者家中，要求提供一次唾液样本；样本安全储存在University of Manitoba。
2.7 Data management（数据管理）：访谈数据用REDCap管理，由Nova Scotia Health托管；REDCap为安全网络应用，支持数据采集、审计追踪和导入导出；计划与合格研究者共享同意参与者的去标识数据，数据访问和共享流程尚在开发；不提供非本团队保管的数据。
2.8 Compensation（补偿）：每次访谈完成后，参与者获40加元电子礼品卡。
2.9 Sample size（样本量）：以RAND-12为主要结局，采用广义线性模型和广义估计方程考虑重复测量，α=0.05、β=0.20，认为10%结局差异有意义，标准差为10；计算需450名MS患者，按11%失访调整至500名。
3. Discussion（讨论）
该方案旨在改善对生物学和传记因素如何贡献MS患者健康结局的理解，聚焦过去MS研究中代表性不足群体。研究尽可能采用CLSA和CanProCo相同工具和评分程序，以支持跨队列合并和比较分析。CLSA未纳入<45岁者，CLSA中大多数MS患者认同为White，CanProCo中78.8%参与者也如此。通过聚焦代表性不足群体，这些研究集体可提供更可推广的MS人群信息。该设计减少农村或偏远居住、交通、误工或照护安排等参与障碍；招募材料和组织按群体定制；所有活动在家完成；电话访谈限制互联网障碍，但要求采用若干务实测量选择，如仅英语和简短问卷以减少负担。自报数据有证据支持，自报医生诊断MS与病历高度准确，自报DMT也准确；其他定义明确的疾病自报中度至高度准确；吸烟自报高度敏感和特异；访谈员实施问卷比自填更准确。研究人员未寄送卷尺，因考虑手功能受损或轮椅依赖者的挑战；自报身高体重可能误估BMI，但可按性别、年龄组和自报BMI准确预测；裤码为腰围代理，与专业测量腰围相关0.78-0.80。未纳入符号数字模态测验（Symbol Digit Modalities Test, SDMT），因远程实施需看到符号-数字键，邮寄或电子邮件可能造成测验传播和提前练习，安全网页接口会重新引入参与障碍，手机屏幕查看键不可行。由于访谈长度，无法重叠CLSA和CanProCo所有不同测量，优先顾问委员会推荐领域如抑郁；将同时包括CESD-10和PHQ-9以支持未来跨测量转换；部分分类变量通过折叠类别协调；iBio2Div-MS独有测量选择心理测量学良好的标准化工具。iBio2Div-MS研究设计为招募代表性不足群体成员，评估综合生物学、情境和传记因素，并与其他队列协调。虽然聚焦一个国家，但利用其他国家努力；研究人员希望设计描述能帮助他人解决现存知识空白并创造跨研究合作机会，并希望研究发现能推动政策改变，以更好支持所有MS患者。
研究结论部分翻译：该研究将有助于了解情境、传记和生物学因素对MS代表性不足群体健康结局的联合贡献。iBio2Div-MS研究旨在招募代表性不足群体成员，评估一套综合的生物学、情境和传记因素，并与其他队列研究协调。虽然该研究聚焦于一个国家，但其利用了其他国家级工作。研究人员希望本设计描述能帮助他人解决现存知识空白并创造跨研究合作机会，并希望研究发现能推动政策改变，以更好地支持所有MS患者。
