《Influenza and Other Respiratory Viruses》：Genome-Wide Association Studies of Hospitalized Influenza Identify Four Risk Loci and Reveal Shared and Unique Genetic Factors Compared With COVID-19
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背景：流感仍是重大的全球健康负担，可能导致住院和死亡。尽管既往研究已探索流感感染的遗传易感性，但流感住院的遗传基础及其与COVID-19等呼吸系统疾病的关系仍知之甚少。
方法：研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank, UKBB）数据（1037例/4
背景：流感仍是重大的全球健康负担，可能导致住院和死亡。尽管既往研究已探索流感感染的遗传易感性，但流感住院的遗传基础及其与COVID-19等呼吸系统疾病的关系仍知之甚少。
方法：研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank, UKBB）数据（1037例/404,108例对照）对住院流感开展二分类全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS），随后与FinnGen GWAS结果进行meta分析，共纳入11,171例和782,400例对照。研究人员还在UKBB中开展时间-事件GWAS（time-to-event GWAS），以识别首次流感住院时间（年龄）相关的遗传因素。两种分析所得p值通过调和平均p值（harmonic mean p-value, HMP）法整合，以增强关联检测。进一步与COVID-19开展差异分析和共定位（colocalization）分析，研究其独特和共享遗传特征。一个整合框架结合功能注释（functional annotations）、多组学（multi-omics）分析和全表型组扫描（phenome-wide scans），用于优先确定关键风险基因和差异基因。
结果：二分类GWAS meta分析识别出三个与住院风险相关的位点（ST6GAL1、AASDHPPT、SPATS2L）。时间-事件GWAS识别出UGT2B4与住院时间相关。HMP分析整合二分类和时间-事件分析证据，识别出ST6GAL1（p = 3 × 10?9）和UGT2B4（p = 3.63 × 10?8）为全基因组显著；然而，每个信号主要由一个组成部分驱动，ST6GAL1由二分类meta分析驱动（meta p = 1.5 × 10?9），UGT2B4由时间-事件分析驱动（SPACox p = 1.82 × 10?8），而非显示来自两种分析的独立支持。差异分析识别出29个位点和两个组织可区分流感与COVID-19，而共享关联信号分析（cofdr）突出候选共享遗传因素，包括ST6GAL1和ICAM5（基因级后验关联概率（posterior probability of association, PPA）≥ 0.9）。
结论：本研究揭示住院流感的遗传结构。它也突出与COVID-19的遗传差异和相似性，提供可启发未来功能与治疗研究的假设生成性见解。
研究背景方面，流感是一种急性呼吸道感染，全球每年造成数百万重症病例和数十万死亡。健康个体通常可在2至7天恢复，但流感可导致呼吸、心血管、消化和神经系统等中长期并发症。幼儿、孕妇、老年人和慢性病患者住院和死亡风险更高。既往遗传研究存在局限：Everitt et al. 对IFITM3的rs12252-C进行了候选基因研究，但非全基因组扫描；Zhou et al. 在中国人群中开展小规模GWAS，样本量仅51例，发现CD55的rs2564978-T与重型H1N1流感相关，但无位点达到全基因组显著，且限于2009年H1N1；Kosmicki et al. 对自我报告流感进行跨祖先meta分析，发现ST6GAL1的rs16861415和B3GALT5的rs2837112，但主要关注感染易感性而非重症结局。此前很少有针对住院流感的全基因组研究，也未研究首次住院年龄，且未系统比较住院流感与住院COVID-19的遗传结构。因此，研究人员开展二分类和时间-事件GWAS，整合UKBB与FinnGen，并比较COVID-19，以识别住院流感风险位点、时间相关位点及与COVID-19共享和差异的遗传因素。
方法概述：研究人员使用英国生物样本库（UK Biobank, UKBB）住院流感二分类GWAS（1037例/404,108对照；White British），与FinnGen Release 11临床诊断流感（10,134例/378,292对照）行逆方差加权固定效应meta分析，得11,171例/782,400对照；UKBB另做时间-事件GWAS（SPACox）。以调和平均p值（HMP）整合二分类与时间-事件p值。主要技术包括DIST插补、FUMA/MAGMA功能注释、S-PrediXcan/S-MultiXcan做转录组范围关联研究（transcriptome-wide association study, TWAS）和剪接TWAS（splicing TWAS, spTWAS）、FUSION做蛋白质组范围关联研究（proteome-wide association study, PWAS）、Open Targets与CADD/RegulomeDB/ANNOVAR及GWAS Atlas全表型关联研究（phenome-wide association study, PheWAS）整合优先排序；DDx与COVID-19 HGI Release 7 B2_ALL差异分析，cofdr共定位，连锁不平衡得分回归（LD score regression, LDSC）估计遗传力与遗传相关。样本队列来源为UKBB、FinnGen和COVID-19 HGI。
研究结果：
3.1 Genome-Wide Risk Loci Associated With Hospitalized Influenza：通过UKBB与FinnGen二分类GWAS meta分析，研究人员识别出三个与住院风险相关的位点，最近基因为ST6GAL1、AASDHPPT和SPATS2L。ST6GAL1位点关联最强，先导SNP rs13088725为内含子变异，与住院风险降低相关；该位点多个SNP为ST6GAL1的eQTL，rs13088725-C和rs13061952-C分别与血液和肺中较低ST6GAL1表达相关。PheWAS显示rs13088725-C与平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）相关。AASDHPPT附近rs17093811与CD4 T细胞亚群CD28+CD127?相关，并与血液中较高AASDHPPT表达相关。SPATS2L的rs117391169位于内含子区，SPATS2L为I型干扰素（interferon, IFN）刺激基因。ST6GAL1位点在使用UKBB和FinnGen直接测量SNP时仍达全基因组显著；SPATS2L和AASDHPPT位点则较依赖DIST插补变异，需谨慎解释。
3.2 A Novel Locus Identified in the Genome-Wide Survival Analysis of Hospitalized Influenza：通过UKBB时间-事件GWAS（SPACox），研究人员识别出三个全基因组显著SNP，均位于UGT2B4位点，包括rs6821234、rs1583243和rs13122577。HMP整合二分类和时间-事件p值后，识别ST6GAL1和UGT2B4为全基因组显著；但ST6GAL1信号主要由二分类meta分析驱动，UGT2B4主要由时间-事件分析驱动。rs6821234在二分类meta分析中不显著（p = 0.117），提示其与住院时间而非总体住院风险相关。左截断敏感性分析显示UGT2B4位点效应估计高度一致。rs6821234影响UGT2A和UGT2B基因家族多个异构体表达，并与TNF-α水平相关。
3.3 Gene Prioritization Results for Influenza：通过整合框架，ST6GAL1获得最高优先评分。MAGMA基因水平分析中ST6GAL1最显著；TWAS将7个组织中ST6GAL1 mRNA表达升高与住院流感风险增加相关；spTWAS发现前列腺组织中ST6GAL1剪接活动相关；PheWAS显示其与多种血细胞相关。SPATS2L排名第二，PheWAS提示与肺功能、咽喉和胸痛、红细胞相关。MSANTD4由Open Targets的V2G管道优先，TWAS显示其与肝、小肠末端回肠和食管黏膜表达相关。AASDHPPT为rs17093811最近基因，spTWAS提示其通过全血剪接调控参与。UGT2B4是时间-事件GWAS中唯一被识别的优先基因。ADIPOQ和CADM1评分较低，其中CADM1由PWAS识别并对住院流感呈保护效应。
3.4 SNPs/Genes Differentiating Between Hospitalized Influenza and COVID-19：通过DDx差异分析比较住院流感与住院COVID-19，研究人员在严格阈值下识别3019个差异SNP，聚合为29个风险位点。所有先导SNP在COVID-19中达到全基因组显著，除rs2876034和rs12567716达p < 5 × 10
?7；这些SNP在流感中均未达提示显著。rs34725611-G和rs10774679-T在住院流感中名义显著，对流感呈保护效应，但在COVID-19中效应相反。优先排序的29个差异基因中，RAB2A和FBRSL1满足最多标准。基因水平检验、三个基因集以及肺和脾两个组织在COVID-19中显著，但在流感中不显著；但需注意COVID-19 GWAS样本量更大，可能反映统计效能差异。
3.5 Analysis of Shared Association Signals (cofdr) Between Hospitalized Influenza and COVID-19, With Gene-Level Colocalization：通过双变量LDSC，研究人员发现住院流感与住院COVID-19存在适度但显著的正遗传相关（r
g = 0.221，p = 0.0106），交叉性状LDSC截距较小，提示样本重叠或群体分层造成的混杂有限。cofdr分析中，最高PPA的SNP为rs2278442-A，PPA为0.564，在住院流感中名义显著、在COVID-19中提示显著，且效应方向相反；该变异位于ICAM3内含子区，与较高ICAM3表达相关，PheWAS提示与较低淋巴细胞计数相关。基因水平共定位中，ST6GAL1通过MAGMA-based cofdr达到PPA = 0.971，ICAM5通过PWAS-based cofdr达到PPA = 0.955，二者为达到PPA ≥ 0.9的共享基因；ICAM5在两种疾病中效应方向相反。放宽阈值后，MAGMA、TWAS、spTWAS和PWAS分别识别出32、3、22和5个共享基因。部分共定位基因与29个差异基因重叠；讨论进一步指出THBS3、ABTB2、OAS3和ANAPC4在较宽松阈值下也显示共享关联证据，提示可能以相反方向调节住院风险。
讨论部分总结：ST6GAL1是住院流感最有力的候选位点，其在二分类和HMP分析中显著，但HMP信号主要由二分类GWAS驱动，不能解释为独立影响住院时间。rs13088725与住院风险降低、MPV和较低ST6GAL1表达相关；ST6GAL1调控α-2,6-连接唾液酸受体合成，与病毒进入相关。与Kosmicki et al.报道的rs16861415存在中度连锁不平衡，条件分析显示两者并非完全独立，可能代表部分重叠关联信号。SPATS2L和AASDHPPT分别涉及IFN信号、呼吸功能和辅酶A（coenzyme A, CoA）及线粒体脂肪酸合成（mitochondrial fatty acid synthesis, mtFAS），但这两个位点依赖DIST插补，需谨慎。UGT2B4与住院时间相关，涉及异源物代谢、雌激素和脂肪酸代谢，提示年龄或性别差异但需复制。与COVID-19的差异分析识别29个位点，RAB2A和FBRSL1较突出；RAB2A促进SARS-CoV-2复制，FBRSL1与红细胞、糖尿病和心血管病相关，但差异结果受COVID-19样本量更大影响。共享机制方面，LDSC显示正遗传相关，rs2278442-A可能通过ICAM3影响免疫；ST6GAL1和ICAM5为共享候选，ICAM5需功能研究验证。局限包括仅欧洲人群、样本量中等、ICD-10未分亚型、对照为未选择人群、表型混合感染易感与住院进展、时间-事件分析未正式处理左截断、DIST插补依赖、未纳入环境和生活方式因素、DDx对统计效能差异敏感。
结论翻译：总之，研究人员的二分类和时间-事件GWAS分析识别出四个与住院流感相关的基因组风险位点。与ST6GAL1的最强关联突出其作为流感发病机制和住院风险候选因素的作用，提示其可能值得作为潜在治疗靶点进一步研究。SPATS2L、AASDHPPT和UGT2B4的优先排序提示它们在流感住院风险中的作用。与住院COVID-19的差异分析在现有样本量下识别出29个在两种疾病间差异相关的位点和基因，反映统计效能差异和可能的疾病特异性遗传结构。共享关联信号分析进一步突出ST6GAL1和ICAM5为有证据参与两种疾病的候选基因。这些发现有助于深入理解住院流感的遗传基础及其与COVID-19的关系，提供可启发未来功能和治疗研究的假设生成性见解。
