《International Journal of Cancer》：Controlled Trial of Cervical Cancer Screening Frequency Among Human Papillomavirus Vaccinated Women II: Cervical Pre-Cancer End-Points by Specific Non-Vaccine HPV Types
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研究人员在5626名于2007–2009年接种针对人乳头瘤病毒（HPV）16/18型的早期青少年女性中开展了一项对照试验，以评估高强度与低强度宫颈筛查的影响；两种筛查分别在22/25/28岁和28岁进行，并以鳞状细胞上皮内病变（SILs）为终点。在16年随访期
研究人员在5626名于2007–2009年接种针对人乳头瘤病毒（HPV）16/18型的早期青少年女性中开展了一项对照试验，以评估高强度与低强度宫颈筛查的影响；两种筛查分别在22/25/28岁和28岁进行，并以鳞状细胞上皮内病变（SILs）为终点。在16年随访期间，大多数经细胞学和/或组织学确诊的低级别和高级别SILs与非疫苗靶向、中等致癌性的HPV 33/35/52/58型相关，这些型别属于A9进化支。低强度宫颈筛查在识别这些病变方面不劣于高强度筛查。可能，从疫苗覆盖HPV型别的宫颈感染向非疫苗覆盖HPV型别感染的转变，促使筛查检出的宫颈病变更易于管理。为平衡筛查的危害—获益比，可能有必要将接种疫苗女性的宫颈筛查降低至最低限度。
论文解读：HPV疫苗接种女性中宫颈癌筛查频率与特定非疫苗HPV型别相关癌前病变终点
研究背景：感染12种致癌高危（high-risk, hr）人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）之一，是宫颈癌的必要原因。早期青少年女孩预防性接种二价或九价HPV疫苗，在Nordic国家几乎可保护免受几乎所有宫颈癌，这些宫颈癌几乎完全由HPV16/18/31/45引起。Matti Lehtinen等此前的社区随机实施试验显示，性别中立接种较仅女孩接种具有显著群体效应，为性别中立HPV疫苗接种项目提供依据。HPV疫苗接种的直接和间接效果正在使疫苗靶向致癌型别被致癌性较低型别替代。因此，理解剩余非疫苗HPV型别对宫颈病变发生及筛查的影响日益重要。HPV16持续性和致癌性独特，而其他流行高危HPV18/31/33/35/39/45/51/52/58/59/68感染的清除率和致癌性各异。HPV33在宫颈癌多型感染中最常存在，并可能有竞争优势；在接种女性宫颈高级别鳞状细胞上皮内病变（high-grade SIL, HSIL）中，研究人员仅在HPV33/35感染病变中识别出风险基因超甲基化。研究人员已在HPV16/18接种女性中开展对照试验，研究低强度与高强度宫颈筛查在识别HSIL中的非劣效性（non-inferiority），此前按自然史假定可比非疫苗HPV型别组报告结果；现在评估筛查强度在特定hrHPV型别HSIL识别中的影响，以思考使用二价HPV16/18疫苗国家的最佳筛查模式。
研究开展与结论意义：研究人员在5626名早期青少年接种女性中，经16年随访，评估低强度筛查（28岁一次，之前22/25岁仅告知需转诊的HSIL、ASC-H或AGC等细胞学结果）与高强度筛查（22/25/28岁均告知所有细胞学发现）识别特定非疫苗HPV型别相关SIL的表现。结果显示，大多数细胞学和/或组织学确诊的低级别和高级别SIL与非疫苗靶向、中等致癌性A9进化支（clade A9）HPV33/35/52/58相关；低强度筛查在识别这些病变方面不劣于高强度筛查。其意义在于，接种女性中降低宫颈筛查强度至最低限度可能合理，以平衡筛查危害—获益比；但二价HPV16/18疫苗对交叉保护hrHPV型别的保护作用及相关HSIL筛查仍需进一步研究。
关键技术方法（≤250字）：样本队列来源于2007年芬兰33个社区1992–1995年出生居民，80,272人受邀参加社区随机HPV疫苗接种试验（NCT00534638）；12,402名女性中12,328名（99.4%）在12–15岁接种三剂二价HPV16/18疫苗。2014年初，5626名女性参加筛查试验（NCT02149030），按出生日期奇偶分为高强度A1（22/25/28岁）和低强度A2（28岁）筛查。关键技术包括各次筛查宫颈阴道样本的细胞学（Pap）和HPV DNA检测；HPV分型采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）、Luminex和/或BD Onclarity平台；SPSS计算患病率和患病率比，非劣效性标准为SIL患病率估计上95%置信限差异低于10%。
研究结果：
3 结果
基线特征：研究人员比较发生至少一种clade A9 HPV16/31/33/35/52/58感染的女性与16年随访中未发生clade A9感染者。A1和A2中，前者报告更年轻性初启、始终使用安全套比例更低、终生性伴侣数更多和吸烟比例更高，差异有统计学意义。
型别特异性HPV流行率：A1和A2在22、25、28岁时clade A9 HPV流行率相当。疫苗靶向或严格交叉保护clade A9型HPV16和31流行率介于0.2%–0.7%。HPV52和HPV58分别为第二和第四常见宫颈hrHPV；两臂合并后，22/25/28岁时HPV52流行率为5.0%、3.1%、4.4%，HPV58为2.2%、2.8%、1.3%。HPV33和35为第九和第十常见hrHPV，流行率介于1.7%–0.6%。随年龄增加，所有clade A9 HPV型别及clade A7 HPV39/56/59/66流行率下降。HPV51（clade A5）是接种女性最常见宫颈HPV感染，22岁7.5%，25岁3.3%，28岁2.1%。
HSIL随访发现：16年随访中，5626名女性共发现55例组织学确诊HSIL。58.2%（32例）HSIL为clade A9 HPV阳性，其中59.4%（19例）有至少3
+年型别特异性clade A9持续感染史。持续HPV33感染（7例）和HPV52感染（8例）在25和28岁诊断HSIL前占78.9%。22岁首次筛查后诊断的HSIL病例（8例）中，63.5%也与HPV33或52感染相关。
LSIL随访发现：22–28岁期间组织学确诊低级别SIL（low-grade SIL, LSIL）数量低。12例LSIL为非疫苗靶向clade A9 HPV阳性。5例LSIL有持续HPV31（1例）、HPV52或HPV58（各2例）感染史。无LSIL与持续HPV33或HPV35感染相关。
筛查臂比较：低强度筛查A2与高强度筛查A1相比，细胞学识别HPV31/33/35/52/58 clade A9相关LSIL非劣：A2为0.87%，A1为0.81%。clade A9相关HSIL的细胞学识别亦相当：A1为0.26%，A2为0.31%。该结果与获得clade A9 HPV型别感染持续时间无关（数据未显示）。
讨论总结：这是首个比较低强度与高强度宫颈筛查在识别接种女性所有特定hrHPV型别相关SIL长期表现的对照试验。参与者为15年前12–15岁接种HPV16/18疫苗的年轻成年女性。16年随访中HSIL占组织学确诊宫颈异常多数，超过一半与clade A9 HPV33/35/52/58感染相关，多持续至少3年；低强度筛查识别这些病变非劣于高强度。社区随机接种试验中，中等覆盖率仅女孩接种和低至中等覆盖率性别中立接种导致疫苗覆盖HPV16/18/31/45迅速减少，空出生态位最显著由HPV51及clade A9 HPV33/35/52/58占据。长期随访中最多组织学诊断HSIL与持续HPV33和HPV52感染相关，符合这两个clade A9型别（仅次于HPV16）缓慢/中等清除。三个已研究HPV33阳性接种HSIL中S5标志（S5-marker）超甲基化信号提示，少数非严格疫苗覆盖clade A9型别如HPV33相关HSIL可能有进展潜能；而已研究九个HPV51、52或58相关HSIL无超甲基化，可能缺乏进展潜能。此前超过90,000随访年显示，低强度筛查（28岁一次完整细胞学信息）在总体HSIL识别中非劣于22/25/28高强度；现在证明特定hrHPV型别相关HSIL识别亦非劣。宫颈筛查及癌前病变切除/消融治疗与早产和死亡风险增加相关；瑞典70年因此造成2000例可避免早产。HPV疫苗间接降低早产风险；若接种女性癌前病变筛查不那么密集，且无进展潜能病变不治疗而密切随访，该不良效应可能消除。优势包括最早在2007年HPV16/18疫苗许可时于早期青少年中开始，基于33个芬兰社区1992–1995整个女性出生队列，三次筛查访问依从性86%，总随访达16年。局限包括设计时Pap染色细胞学筛查广泛使用，而2014年以来宫颈HPV筛查被认为优于细胞学筛查，两臂比较本应按HPV筛查强度而非细胞学筛查强度；但所有访问均采集HPV DNA分型样本，正在单独评估clade A9阳性个体宫颈细胞学筛查表现。按奇偶出生年份而非随机数字分配筛查臂是另一局限，但未观察到阻碍比较的系统偏倚。
研究结论翻译：总之，在HPV接种女性中，通过将宫颈筛查强度降至最低来修订宫颈癌预防的危害—获益比似乎是合理的。这具有及时性，因为HPV疫苗接种项目正在改变HPV型别分布，且大多数宫颈HSIL将由非疫苗靶向的高危HPV（hrHPV）型别感染引起，这些型别可能具有较低进展潜能。然而，二价HPV16/18疫苗对交叉保护hrHPV型别的保护作用以及相关HSIL的筛查仍需进一步研究。
