没食子酸减轻单次延长应激在雄性大鼠中诱导的创伤后应激障碍样行为及海马神经可塑性缺陷

《Neuropharmacology》：Gallic acid attenuates PTSD-like behavioral and hippocampal neuroplasticity deficits induced by single prolonged stress in male rats

　　

•没食子酸减轻了与SPS相关的焦虑样行为及恐惧消退缺陷。•没食子酸改善了暴露于SPS的大鼠的空间学习与记忆能力。•没食子酸减轻了SPS相关的海马氧化应激。•高剂量没食子酸与SPS后海马脑源性神经营养因子（BDNF）表达增加相关。•没食子酸减轻了SPS相关的CA3树突长度及分支点减少。

**引言**

创伤后应激障碍（PTSD）是一种在经历严重创伤性事件后发生的慢性且致残性精神疾病，其特征为侵入性记忆、回避行为、认知和情绪的负面改变以及持续的过度警觉状态（美国精神病学协会，2022年）。临床和临床前研究的汇聚证据表明，PTSD不仅是一种心理障碍，还涉及关键边缘系统和皮质回路中深刻且持久的神经生物学改变（Bremner等，2008年）。在这些改变中，杏仁核-前额叶-海马网络的失调在恐惧相关症状的持续中起着核心作用。杏仁核的过度活动导致恐惧反应加剧，而内侧前额叶皮层的低活性则损害了对恐惧表达和消退的自上而下抑制控制（Ali Vafaei等，2023年；Meamar等，2023a；Meamar等，2023b；Raise-Abdullahi等，2023年）。

在这一回路中，海马在情境记忆编码、区分安全与威胁环境以及调节应激反应方面发挥着关键作用。海马的结构和功能异常是PTSD中最一致的发现之一，包括海马体积减少、突触可塑性受损和记忆处理障碍（Bremner等，2008年；Yehuda等，2015年）。重要的是，这些改变导致了PTSD的标志性特征——情境恐惧泛化，即个体无法恰当地区分创伤性和非威胁性情境。

海马在解剖和功能上是异质性的，新兴证据表明特定亚区可能对压力具有差异性脆弱性。特别是，CA3区域通过其致密的递返侧支网络在模式完成、联想记忆处理和情境信息的快速编码中发挥着关键作用。这种回路结构使CA3对压力相关的神经生物学损伤特别敏感（Rolls，2013年；Vyas等，2002年）。实验研究表明，严重或慢性应激会导致CA3锥体神经元出现树突回缩、分支复杂性降低和突触丢失，这些变化与记忆巩固和情感调节的障碍密切相关（McEwen，1999年；Vyas等，2002年）。鉴于CA3在整合情境和情感信息中的核心作用，CA3的结构重塑日益被认为是PTSD中认知缺陷和不良恐惧加工的关键基质。

为了研究PTSD相关的神经生物学机制，单次持续应激（SPS）模型已被广泛采用作为一种有效的、具有转化意义的啮齿动物模型（Liberzon等，1997年）。SPS再现了PTSD的核心特征，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、恐惧消退受损、焦虑样行为增强以及依赖于海马的学习和记忆缺陷（Lisieski等，2018年；Souza等，2017年）。值得注意的是，SPS已被证明会诱导海马的结构和分子改变，特别是影响树突结构和突触可塑性，从而为研究神经保护干预措施提供了合适的平台。

越来越多的证据将氧化应激视为PTSD病理生理学中一个主要的促进因素。临床和实验研究均报道了PTSD患者脂质过氧化增加和抗氧化防御降低，尤其是在海马中（Borovac ?tefanovi?等，2015年；Petrovic等，2018年）。过量的活性氧（ROS）可破坏神经元完整性、损害线粒体功能，并干扰对突触可塑性至关重要的细胞内信号通路。氧化应激最重要的靶标之一是脑源性神经营养因子（BDNF），它是神经元存活、树突生长和突触重塑的关键调节因子（Xu和Qian，2020年）。BDNF表达降低与应激相关疾病中恐惧消退受损、认知功能障碍和结构萎缩持续相关（Notaras和van den Buuse，2020年；Paredes等，2022年；Peters等，2010年）。重要的是，BDNF信号传导对于维持CA3神经元的树突复杂性特别相关，这将分子缺陷与结构重塑及行为结果联系起来。

天然多酚类化合物因其抗氧化和神经保护特性而作为神经精神疾病潜在治疗药物受到广泛关注。没食子酸是一种广泛存在于水果、茶叶和药用植物中的酚类化合物，具有强效的自由基清除活性、抗炎作用以及细胞内信号通路的调节作用（Liu等，2020年；Raise-Abdullahi等，2025年）。先前的研究表明，没食子酸可以减轻氧化应激、调节神经炎症反应并增强营养信号传导，包括激活BDNF-Akt-mTOR通路（Zhu等，2019年）。此外，没食子酸在慢性应激、抑郁和神经毒性模型中表现出有益效果，提示其可能恢复海马功能（Chhillar和Dhingra，2013年）。

尽管这些发现令人振奋，但没食子酸对创伤诱导的神经生物学改变——尤其是在海马微结构水平上的作用——仍然了解不足。特别是，迄今为止尚无研究系统考察没食子酸是否能预防或逆转SPS诱导的CA3区域树突重塑，而CA3区域是情境记忆和恐惧调节的关键基质。此外，其抗氧化特性、BDNF调节与PTSD背景下结构可塑性之间的关系尚未得到充分阐明。

因此，本研究旨在调查没食子酸在SPS诱导的大鼠PTSD模型中的神经保护效果。我们具体旨在确定慢性没食子酸给药是否能够：（1）减轻焦虑样行为，（2）改善恐惧消退，以及（3）减轻SPS相关的空间学习和记忆缺陷。在神经生物学水平上，我们检查了其对海马氧化应激标志物、BDNF蛋白表达以及CA3锥体神经元树突结构的影响。通过整合行为学、生化、分子和形态学分析，本研究力求全面了解没食子酸如何调节PTSD中海马功能障碍，并确定CA3神经可塑性作为潜在的治疗靶点。

**节选片段**

**动物**

从圣马努医学院（SEMUMS）的动物设施获得48只成年雄性Wistar大鼠（研究开始时体重200-220克），饲养在标准实验室笼中，处于受控条件下（24±2°C，12小时光照/黑暗循环，早上6:00开灯），自由取食饮水。大鼠在实验开始前适应一周。所有实验操作均获得圣马努医学院研究伦理委员会批准。

**没食子酸和SPS对焦虑样行为的影响**

焦虑样反应通过高架十字迷宫进行评估。使用双因素方差分析对开放臂停留时间百分比的分析显示，处理（F(2,42) = 6.34, p = 0.003, ηp2 = 0.23）和SPS（F(1,42) = 24.51, p < 0.0001, ηp2 = 0.36）均存在显著的主效应，以及显著的处理×SPS交互作用（F(2,42) = 8.32, p = 0.0009, ηp2 = 0.28）。对于开放臂进入次数，观察到SPS的显著效应（F(1,42) = 25.09, p < 0.0001, ηp2 = 0.37）……

**讨论**

本研究表明，慢性没食子酸给药减轻了SPS诱导的行为学、生化、分子和结构异常，SPS是PTSD广泛使用的啮齿动物模型。没食子酸减轻了焦虑样行为，促进了恐惧消退，并改善了SPS暴露大鼠的空间学习和记忆。这些行为学效应伴随着海马氧化应激标志物的正常化、BDNF表达改善以及CA3树突结构的保持。

**结论**

本研究证明，单次持续应激后早期给予没食子酸减轻了SPS（一种经过验证的PTSD动物模型）后的多种行为学和海马改变。没食子酸减轻了焦虑样行为，促进了恐惧消退，并改善了空间学习和记忆，同时伴随着海马氧化状态、BDNF表达和CA3树突形态的改善。综合来看，这些发现提示没食子酸的有益……

**CRediT作者贡献声明**

Abbas Ali Vafaei：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，方法论，调查研究，概念构思。Houman Parsaei：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，方法论，调查研究，概念构思。Zeynab Mohamadi Yarijani：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，方法论，调查研究，概念构思。Morvarid Meamar：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，方法论，调查研究，资金获取，正式分析。

**伦理考虑**

所有实验操作均按照《国家研究委员会实验室动物护理与使用指南》进行，并获得圣马努医学院研究伦理委员会批准（批准代码：IR.SEMUMS.AEC.1402.014）。本研究不涉及人类受试者、数据或组织。

**利益冲突**

作者声明不存在可能影响本研究工作的已知财务或个人利益冲突。

**数据可用性声明**

数据将应要求提供。

**稿件准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明**

在准备本工作期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来协助语言编辑、语法修正、可读性改善和科学写作润色。作者对所有生成内容进行了仔细审阅、修改和验证，并对所发表文章的准确性、完整性和最终内容承担全部责任。

**资金**

本研究由圣马努医学院（伊朗圣马努）提供资金支持（资助编号：2204）。

本工作基于伊朗国家科学基金会（INSF）资助的研究，项目编号为40405510。

**利益竞争声明**

? 作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在的利益竞争：Payman Raise-Abdullahi报告设备、药品或物资由伊朗国家科学基金会提供。如有其他作者，声明不存在已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本报告中的工作。

**致谢**

作者衷心感谢圣马努医学院副研究和技术校长提供的资金支持。

本工作基于伊朗国家科学基金会（INSF）资助的研究，项目编号为40405510。

Morvarid Meamar | Zeynab Mohamadi Yarijani | Houman Parsaei | Abbas Ali Vafaei | Ali Rashidy-Pour | Payman Raise-Abdullahi