《Microbial Pathogenesis》：Type III Interferons (lambda) in Parasitic Infections: Balancing Mucosal Defense and Immune Modulation
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•III型干扰素增强黏膜对原虫和蠕虫感染的防御能力。•IFN-λ信号通过上皮细胞和中性粒细胞反应限制Toxoplasma gondii的传播。•Cryptosporidium感染诱导强烈的IFN-λ表达，通过STAT1降低寄生虫负荷。•遗传性IFN-λ4变异体通过抑制保护性I
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III型干扰素增强黏膜对原虫和蠕虫感染的防御能力。
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IFN-λ信号通过上皮细胞和中性粒细胞反应限制Toxoplasma gondii的传播。
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Cryptosporidium感染诱导强烈的IFN-λ表达，通过STAT1降低寄生虫负荷。
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遗传性IFN-λ4变异体通过抑制保护性I型IFN通路而增加疟疾易感性。
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蠕虫病中升高的IFN-λ调节炎症并增强上皮屏障完整性。
引言
干扰素（IFNs）是一类关键的II类细胞因子，分为三大类：I型（主要为IFN-α和IFN-β）、II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ 1–4）。这些细胞因子在协调针对病毒、细菌和寄生虫等多种病原体的先天性和适应性免疫应答中发挥核心作用，每种IFN类型在宿主防御中发挥独特且有时重叠的功能 1, 2, 3。
除了抗病毒特性外，IFNs在寄生虫感染的发病机制和防治中的作用也日益受到重视，可调节免疫细胞激活、细胞因子产生和组织特异性应答 4, 5。IFN-γ是寄生虫感染背景下研究最为广泛的IFN。IFN-γ是Th1介导免疫的关键驱动因素，可激活巨噬细胞杀灭细胞内原虫，如Leishmania和Toxoplasma gondii。相比之下，I型IFN（主要为IFN-α和IFN-β）在寄生虫疾病中表现出复杂且有时矛盾的作用。尽管它们对于抗病毒防御至关重要，但可能损害针对某些寄生虫感染的保护性免疫应答。例如，I型IFN已被证明可抑制Th1免疫并加重Leishmania donovani感染 6, 7。相比之下，III型IFN（IFN-λ1–4）主要研究于病毒和某些细菌背景，在这些情境中它们作为"黏膜"IFN保护上皮屏障发挥作用 3, 8, 9, 10, 11。
IFN-λ在感染期间由多种细胞类型产生，并通过JAK–STAT信号传导诱导干扰素刺激基因（ISGs），与I型IFN相似 12, 13。其独特受体（IFNLR1/IL-10R2异二聚体）在上皮细胞和某些免疫细胞（尤其是中性粒细胞和树突状细胞）中富集，使IFN-λ反应主要局限于屏障表面（8）。直到最近，人们才对IFN-λ在寄生虫疾病中的作用知之甚少。然而，新兴研究已开始揭示III型IFN在原虫甚至蠕虫感染中的某些作用。本综述总结了IFN-λ的细胞生物学，并重点介绍IFN-λ在原虫和蠕虫感染中的实验证据和潜在免疫功能。
章节摘要
III型IFN的生物学与信号传导
IFN-λ是III型IFN，与IL-10家族具有结构相似性 12, 14, 15, 16。在人类中，IFN-λ家族由四个基因编码：IFNL1、IFNL2、IFNL3和IFNL4。值得注意的是，只有携带祖先型IFNL4-ΔG等位基因的个体才能产生IFN-λ4，导致约一半人群无法表达此亚型 13, 15。在小鼠中，IFN-λ基因座包含两个功能基因（Ifnl2和Ifnl3）和两个对应于IFN-λ1的假基因，体现了物种特异性
IFN-λ在寄生虫疾病中的作用
已在病毒、细菌和真菌感染中描述的IFN-λ保护功能 8, 26, 40 为理解其在寄生虫疾病中的作用提供了重要框架。尽管证据相对有限，但新兴研究表明IFN-λ通过多样化机制促进宿主防御，这些机制根据寄生虫生物学和组织嗜性而变化。
IFN-λ对Cryptosporidium感染的应答
Cryptosporidium spp. 是肠道顶复门寄生虫，主要感染肠道上皮细胞（IECs）并导致腹泻性疾病，尤其在免疫功能低下患者中更为常见（41）。实验研究表明，肠道上皮细胞感染后出现显著的III型IFN应答。在人类HCT-8细胞中进行的全基因组CRISPR-Cas9筛选显示，Cryptosporidium parvum感染后IFN-λ1和IFN-λ2/3转录本显著诱导，同时伴随STAT1
IFN-λ3在Leishmania donovani感染中的作用：体内与体外模型的差异结果
与主要感染肠道上皮细胞因此代表经典黏膜感染的Cryptosporidium不同（50），Leishmania donovani是一种靶向全身组织巨噬细胞的细胞内寄生虫 51, 52。因此，IFN-λ的生物学效应似乎在这两种感染情境中存在显著差异。comment.
L. donovani是一种引起内脏利什曼病（VL）的细胞内寄生虫，主要由Th1驱动的IFN–γ介导的
IFN-λ在疟疾中的信号传导：遗传学见解与实验证据
其情境依赖性在疟疾中得到了进一步说明，其中IFN-λ信号传导的宿主遗传变异与疾病易感性相关。
Plasmodium感染仍然是全球健康的主要挑战，而新兴证据表明IFN-λ在调节宿主对疟疾的易感性方面发挥着出乎意料的作用。遗传学研究显示，IFN-λ的产生可能悖论性地增加疟疾风险。在一组肯尼亚儿童队列中，Samayoa-Reyes等人（2021）报告称婴儿
Toxoplasma gondii与IFN-λ在黏膜防御中的作用
疟疾主要反映全身性免疫调节，而Toxoplasma gondii感染在经口传播后始于肠道黏膜。这一转变提供了另一个机会来研究IFN-λ如何在寄生虫感染期间参与上皮屏障免疫。
Toxoplasma gondii是一种经口获取的球虫寄生虫，通过肠道上皮进入宿主，在此处强大的先天防御至关重要。近期研究已证实IFN-λ发挥
IFN-λ在蠕虫感染中的作用
尽管前述示例聚焦于原虫寄生虫，但最新证据表明IFN-λ也可能参与针对多细胞蠕虫的免疫应答。这些感染在免疫病理学上存在根本差异，主要由2型免疫应答而非经典Th1免疫主导。
尽管蠕虫感染传统上与2型免疫应答（如IL-4、IL-5、IL-13）相关，但新兴证据表明IFN-λ可能也对蠕虫
IFN-λ在寄生虫疾病中的免疫调节
在各种寄生虫感染中，IFN-λ似乎通过先天效应通路以及与适应性免疫的相互作用来调节宿主防御（71）。IFN-λ信号传导诱导干扰素刺激基因，并可调节上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞，同时与细胞因子网络（如IFN-γ、IL-10）相互作用，并影响Th1/Th2相关应答 6, 51, 61, 72。免疫细胞调节的贡献在不同寄生虫模型中有所差异。在L. donovani
治疗意义
关于IFN-λ在寄生虫感染中的新兴数据既提出了治疗机遇也提出了警示。使用IFN-λ作为抗病毒药物（如聚乙二醇化IFN-λ治疗肝炎）的范式引发了关于IFN-λ作为寄生虫疾病治疗药物或辅助药物的问题 37, 38, 74。事实上，在Cryptosporidium模型中，外源性IFN-λ显著降低了寄生虫负荷并拯救了免疫缺陷小鼠免于致命疾病（73）。这一概念验证表明IFN-λ类似物可作为
未来方向
组织特异性和细胞特异性实验模型对于确定负责保护性或病理性IFN-λ应答的细胞将尤为重要。条件性IFNLR1缺失模型、单细胞RNA测序和空间转录组学方法有助于界定应答细胞群体及其下游效应程序。关于IFN-λ在寄生虫感染中的研究仍处于起步阶段。许多寄生虫和情境尚未得到检验。未来研究应该
结论
综合来看，现有证据表明IFN-λ是寄生虫感染期间宿主反应的重要调节因子，尤其是在上皮和组织屏障处。然而，其效应并非一律具有保护性。强有力的实验证据支持其在Cryptosporidium和经口T. gondii感染等肠道感染中的保护作用，而L. donovani的研究则显示体内与体外模型之间存在差异结果。遗传学和实验研究
CRediT作者贡献声明
Mehdi Kian：撰写——审阅与编辑、资源、概念化。Hamid Mahmoodpour：项目管理。Somayeh Mirzavand：撰写——审阅与编辑。Marzieh Ashrafmansouri：撰写——审阅与编辑、验证。Fariborz Nowzari：撰写——审阅与编辑、可视化。Fatemeh Nasri：撰写——审阅与编辑、验证、监督、调查研究、概念化
AI使用说明
在本文撰写过程中，作者使用了AI辅助工具进行语法编辑和语言润色，以提高稿件的清晰度和可读性。作者已审阅并完全验证科学内容以及本文呈现的所有结论。
致谢
作者感谢Shiraz University of Medical Sciences（伊朗设拉子），以及Nemazee医院临床研究中心的发展和Dr. Nasrin Shokrpour提供的编辑协助。
Mehdi Kian|Somayeh Mirzavand|Hamid Mahmoodpour|Fariborz Nowzari|Marzieh Ashrafmansouri|Fatemeh Nasri
