DDX3X通过SPI1/USP7调控小胶质细胞NLRP3炎症小体激活参与糖尿病脑病的发病机制及治疗靶点研究

《Communications Biology》：Spi1 and Usp7 aggravate diabetic encephalopathy through regulating Ddx3x

　　# 摘要DEAD-box 解旋酶 3 X 连锁（DDX3X）可与 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）相互作用，驱动炎症小体激活。然而，DDX3X 在糖尿病脑病中 NLRP3 炎症小体激活中的作用尚不明确。本研究显示，敲低 *Ddx3x* 可减轻小胶质细胞中 NLRP3 的激活，逆转脂多糖刺激的小胶质细胞条件培养基（LPS-CM）对 bEnd.3 内皮细胞通透性增加及紧密连接蛋白减少的诱导作用，并扭转 LPS-CM 在 HT22 神经元中诱发的凋亡促进作用。在雄性 2 型糖尿病 db/db 小鼠中，沉默 *Ddx3x* 可缓解小胶质细胞激活、血脑屏障破坏、神经元凋亡及认知功能障碍。Spi-1 原癌基因（SPI1）在转录水平激活 *Ddx3x*；此外，泛素特异性蛋白酶 7（USP7）通过减少 DDX3X 的泛素化来提高其蛋白质稳定性。在体内外沉默 *Spi1*/*Usp7* 均表现出有益效果，而在过表达 *Ddx3x* 时这些效果被抵消。综上所述，敲低 *Spi1*/*Usp7* 可下调 DDX3X，从而抑制小胶质细胞 NLRP3 激活，减轻血脑屏障功能障碍和神经元丢失，进而改善糖尿病脑病，这提示了糖尿病脑病的潜在治疗靶点。