《Microchemical Journal》：Interpretable ML for anti-colorectal agents using quantum-chemical and molecular features
编辑推荐：
•大规模数据集提升了抗结直肠癌药物的预测能力。•LightGBM在准确率上优于其他机器学习算法。•SHAP分析识别了影响药物疗效的关键特征。•芳香族碳原子显著影响药物疗效的预测结果。•机器学习方法提高了药物发现与研发的效率。引言结直肠癌（CRC）仍是全球面临的重要健康负担，它
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大规模数据集提升了抗结直肠癌药物的预测能力。
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LightGBM在准确率上优于其他机器学习算法。
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SHAP分析识别了影响药物疗效的关键特征。
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芳香族碳原子显著影响药物疗效的预测结果。
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机器学习方法提高了药物发现与研发的效率。
引言
结直肠癌（CRC）仍是全球面临的重要健康负担，它是发病率排名第三的恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的第二大原因。根据GLOBOCAN的最新数据，2024年全球新发病例超过200万例，而CRC造成了约91.8万人死亡[1]。在肿瘤尚未扩散出结肠壁之前的早期局部阶段，手术干预可提供最大的治疗获益[2]。由于结直肠肿瘤对放射治疗通常不敏感，全身性化疗仍然是晚期患者治疗的核心组成部分[3]。因此，迫切需要开发疗效更好、副作用更小的新型抗癌药物[4]。为应对这些挑战，计算方法越来越多地被用于降低成本和加速药物研发进程。在这些计算策略中，定量构效关系（QSAR）分析已成为筛选有前景先导化合物的一种重要方法[5]。
QSAR由Hansch于四十多年前首创，它通过所选分子描述符与实测生物响应之间的统计关系来表征结构特征如何影响化合物活性[6]、[7]。该方法有助于高效评估新发现化学实体的潜在治疗价值[8]。QSAR方法大大简化了药物相关特性的评估流程，从而加速了有前景治疗候选物的发现与筛选[9]、[10]。在二分类问题中，基于QSAR的方法已展现出强大的预测能力[11]。已有若干研究将其应用于具有潜在抗结直肠癌活性化合物的识别，包括Kim BS等[5]、Verma等[12]、Deokar等[13]、Sagir Yusuf Ismail等[14]、Cruz等[15]以及Rybka等[16]的研究。这些研究大多主要依赖几何、结构和拓扑分子描述符来区分活性与失活化合物。相比之下，量子化学性质对抗CRC分类的预测贡献则受到较少关注。
量子层面的分子性质能够提供传统结构描述符难以捕捉的机理信息。诸如最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占分子轨道（LUMO）的能量以及基于电荷的变量等参数，可以反映分子反应活性、电子构型、几何构型以及与生物靶标相互作用潜力等方面的特征[17]。此前已有研究指出这类信息对抗癌QSAR模型开发的相关性。例如，Shruti等报道CODESSA衍生描述符（包括MiERIC、MiERIN和MaREHN）对抗癌预测模型的改进有重要贡献[18]、[19]。同样，Violeta Markovi?等也表明量子化学特征可为估计依达拉奉类化合物的抗肿瘤活性提供有用的预测信息[20]。然而，将此类电子描述符与最新机器学习算法结合并同时纳入模型解释技术的抗CRC QSAR研究仍相对较少。更广泛地看，当代QSAR建模正从传统的线性构效关系向能够捕捉分子描述符间复杂交互作用的非线性机器学习框架发展[21]。近期的抗CRC研究反映了这一转变。Nguyen和Patuwo[3]证明量子化学描述符（包括总电子能、最正原子电荷和亲电性）可在基于逻辑回归的抗CRC QSAR模型中提供重要的预测信息。此后，Sengupta等利用多株CRC细胞系的药理学数据开发了基于SVM的QSAR模型，并采用SHAP分析量化分子描述符对模型预测的贡献[22]。此外，Sharma和Arumugam将机器学习辅助QSAR建模与分子对接、分子动力学及网络药理学相结合，用于筛选与结肠腺癌相关的tankyrase抑制剂[23]。这些进展表明，先进且可解释的计算方法在CRC药物发现中扮演着越来越重要的角色。然而，使用统一的DFT衍生量子化学和分子描述符集对多种分类器族进行系统性基准评估，并对最佳分类器进行模型特异性解读的研究仍然有限。
在此背景下，本研究关注的核心问题是：一个结合了DFT衍生电子信息与分子及结构属性的统一描述符空间，能否在准确区分抗CRC活性化合物与失活化合物的同时，保持分子描述符与模型输出之间可解释的关系。为解决这一问题，我们构建了一个包含1122个化合物的精选数据集，并使用涵盖基于树、基于实例、提升方法、装袋集成方法、神经网络、线性方法及判别分析方法的12种分类器进行了模型训练。模型开发遵循统一的、可重复的实验方案，包括80:20的分层开发集/测试集划分、开发集内的五折分层交叉验证、基于RandomizedSearchCV的超参数优化以及在未触及的测试集上的最终评估。我们明确考察了交叉验证的变异性、95%置信区间、训练-测试性能差异、混淆矩阵一致性、MCC以及ROC-AUC，以避免过度解读高训练分数。同时保留了相关性分析和SHAP方法来探究分子描述符对选定LightGBM模型的贡献。
章节摘要
机器学习背景
本节将回顾本研究中所使用的基于树的机器学习算法。
机器学习分析
在模型开发之前，所有计算得到的分子和量子化学描述符均经过标准化的预处理流程，以确保数值稳定性并保证模型间的公平比较。连续型输入特征采用z-score标准化方法，将每个描述符转换为均值为零、方差为1的标准分布。对于KNN和逻辑回归等基于距离或正则化的算法而言，这一步骤尤为重要，同时也有助于保证
结论
本研究的主要发现总结如下：
- 1.
通过整合分子描述符与DFT衍生的量子化学性质，构建了一个包含1122个化合物的精选二分类数据集，其中包含563个活性化合物和559个失活化合物。所得描述符空间涵盖了结构、电子、芳香性、官能团及电荷相关的分子信息，为比较抗结直肠癌（抗CRC）活性
CRediT作者贡献声明
Hui Zhou：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，可视化，验证，指导，软件，资源，项目管理，方法论，调查，形式化分析，数据整理，概念化。Alireza Baghban：写作 – 初稿，可视化，验证，指导，软件，资源，项目管理，方法论，调查，形式化分析，数据整理，概念化。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能对本文报告的工作产生影响。
Hui Zhou|Alireza Baghban
