MAP2K1突变黑色素细胞性肿瘤：基于114例病例的组织学特征与分子功能分型相关性研究

《Modern Pathology》：MAP2K1-mutated melanocytic tumors: correlation of histological features with their molecular functional class based on a study of 114 cases

【字体：大中小】 时间：2026年10月17日 来源：Modern Pathology 6.6

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　　摘要MAP2K1带有突变的黑色素细胞肿瘤的描述相对较新，其表现出多样的形态学特征和复杂的遗传异常，需要进一步的表征。在本研究中，我们描述了一组114例 MAP2K1 突变的黑色素细胞肿瘤的临床表现、组织形态学、免疫组织化学和遗传特征，包括良性（n = 55）、中间型（n =

摘要

MAP2K1

带有突变的黑色素细胞肿瘤的描述相对较新，其表现出多样的形态学特征和复杂的遗传异常，需要进一步的表征。在本研究中，我们描述了一组114例 MAP2K1 突变的黑色素细胞肿瘤的临床表现、组织形态学、免疫组织化学和遗传特征，包括良性（n = 55）、中间型（n = 34）和恶性（n = 25）肿瘤，这些肿瘤来源于不同机构，携带 I 类（RAF 依赖性）（n = 16）、II 类（RAF 调节性）（n = 59）和/或 III 类（RAF 非依赖性）（n = 44） MAP2K1 突变。5例病变表现出双 MAP2K1 突变，均涉及2个不同的功能类别。带有 II/III 类 MAP2K1 突变的良性黑色素细胞病变显示出可重复的形态学模式，与 MAP2K1 变异是这些病变分子驱动突变这一假设相符。这些黑色素细胞病变属于一个形态学谱系，包括主要以真皮为基础、具有联合（痣样至 Spitz 样）细胞核特征的病变及相关的纤维硬化性间质（22%），或以主要位于交界区的具有 Spitz 样 Clark（SPARK）形态的病变（18%），以及具有重叠特征的病变（6%）。少数病变表现出非典型痣（4%）或纤维硬化性 Spitz 痣形态（3%），可能代表该形态学谱系的极端。在一部分具有联合纤维硬化性形态的病变中，证实了15号染色体扩增和双 MAP2K1 突变。此外，我们描述了带有继发性公认致病变异的 MAP2K1 驱动的黑色素细胞病变，包括 WNT 激活的黑色素细胞瘤（12%），以及一组新的在遗传和形态学上具有异质性的黑色素细胞瘤群体，通常携带 II 类 MAP2K1 突变并伴有 RAF 激活的共突变（11%）。在 MAP2K1 驱动的黑色素瘤中，我们证实了经典进展基因的继发性突变，如 TERT 启动子和 CDKN2A，以及丛状真皮、浅表扩散性或纤维硬化性黑色素瘤形态。最后，仅携带 I 类 MAP2K1 突变的病变多为黑色素瘤，通常具有 RAF 激活的共突变，并表现出异质性的形态学表型。

引言

MAP2K1（MEK1）是位于15号染色体 q22 区的一个原癌基因，编码一种双特异性丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，在 RAF–MEK–ERK 通路中发挥关键作用^{1 2}。在广泛的黑色素细胞肿瘤谱系中，包括良性痣、中间型病变（黑色素细胞瘤）和恶性黑色素瘤，均已鉴定出 MAP2K1 基因的反复激活突变^{3 4 5 6 7 8 9}。与 BRAF 和 NRAS 不同，后两者以反复出现的热点突变（即 V600E、Q61R/K）为特征，MAP2K1 缺乏占主导地位的热点突变。相反，致病变异分布在该基因的多个区域，包括错义替换和框内缺失等多种突变类型。这种突变异质性似乎具有临床和功能意义，并增加了以往研究中建立稳健基因型–表型相关性的难度。此前的功能研究根据 RAF 依赖性和内在激酶活性，将 MAP2K1 变异分为3个机制类别，即 I 类（RAF 依赖性）、II 类（RAF 调节性）和 III 类（RAF 非依赖性），为解读其对 MAPK 信号传导的影响提供了生物学框架^{10 11}。

几项针对小样本的独立临床病理学研究报道了具有 Spitz 样形态的 MAP2K1 突变黑色素细胞肿瘤^{5 6 7}。鉴于这种形态学表现，一些学者提出 MAP2K1 突变可能代表一种 Spitz 样遗传特征⁶。随后两项研究证实了这些早期的形态学观察，显示 MAP2K1 突变的黑色素细胞肿瘤可高度模拟 Spitz 肿瘤。除了梭形或上皮样黑色素细胞外，这些病变还可能表现出表皮增生和 Kamino 小体，并似乎呈现出一种独特的形态学谱系，具有2种主要的架构模式：(1) 斑块状配置，具有非典型 Spitz 痣或 SPARK（SP 代表 Spitz，ARK 代表 Clark）痣的特征；以及 (2) 楔形或结节状架构，真皮巢呈丛状排列并被纤维硬化性间质包围，类似纤维硬化性 Spitz 痣，伴或不伴常规成分^{8 9}。

然而，临床、形态学和分子数据均不支持将 MAP2K1 突变的黑色素细胞肿瘤归类为黑色素瘤发生的 Spitz 通路（根据世界卫生组织《皮肤肿瘤分类》第5版，为通路 IV）。在临床上，MAP2K1 突变病变的平均发病年龄较 Spitz 肿瘤更大（48 岁 vs 20 岁），常位于日光暴露区域，且频繁显示紫外线（UVR）突变特征^{8 9}。在形态学上，除梭形和/或上皮样细胞外，常可观察到常规外观的黑色素细胞^{7 8}。从基因组角度看，MAP2K1 突变更常与额外的分子事件相关，包括 CTNNB1 突变、15q 扩增，以及罕见的 BAP1 和 PRKAR1A 突变^{5 8 9 12 13 14}。最后，与恶性进展罕见的 Spitz 肿瘤相比，MAP2K1 突变似乎在黑色素瘤中更为常见。

近期一项针对大队列 MAP2K1 突变原发性皮肤黑色素细胞肿瘤的研究显示，不同功能类别与不同的生物学行为相关¹⁵。I 类变异本身不足以启动黑色素细胞肿瘤发生，常与其他 MAPK 驱动基因（如 BRAF、NRAS、NF1）共现，且在黑色素瘤中更为常见。相比之下，II 类和 III 类变异作为主要的致癌驱动因子，可出现在从良性到中间型再到恶性的黑色素细胞肿瘤全谱中。这些病变在形态学上常表现出 Spitz 样特征，并可通过获得继发性分子改变（如 TERT 启动子（TERTp）突变和 CDKN2A 缺失）而进展为黑色素瘤。这些发现表明，MAP2K1 驱动的黑色素细胞肿瘤尽管经常表现出 Spitz 样形态，但仍遵循黑色素瘤发生的常规通路（通路 I）。

以往的研究提示某些 MAP2K1 突变的黑色素细胞病变具有特征性的形态学特征，然而，MAP2K1 突变的黑色素细胞肿瘤的完整形态学谱系及其基因型-表型模式尚未得到全面表征^{7 9 15}。本研究分析了大队列 MAP2K1 突变的黑色素细胞肿瘤，旨在对这一异质性病变群体提供详细的形态学描述，并建立组织学特征与特定分子功能类别之间的可能相关性。

章节摘要

患者与样本

经确认的 MAP2K1 突变的原发性黑色素细胞肿瘤，以回顾性和前瞻性的方式从作者所在机构的档案和会诊资料中收集。明确的黑色素瘤转移病例被排除在外，仅保留一例同时切除原发黑色素瘤和经淋巴管皮肤转移的病例。没有可获得详细遗传信息的病变，以及 MAP2K1 突变的变异等位基因频率（VAF）低于 3% 的病例，也

临床数据

临床发现见表1^{7 9}，并按 MAP2K1 突变类别总结于表2。共计收集了114例病例，包括99例新病例和15例先前报道的病变^{7 9}。在114例患者中，78例（68%）为女性，35例（31%）为男性。患者的平均年龄为48岁（范围13–85岁）。一例病例的性别和年龄信息不可获得。病变位于躯干（n = 33；29%）、上肢（n = 37；33%）和下肢（n = 33；29%）以及头

讨论

本研究提供了迄今为止对 MAP2K1 突变的黑色素细胞病变最全面的形态学分析，将组织学发现与功能分子类别及共突变状态相结合。我们的结果表明，组织病理学表型主要由 MAP2K1 突变的功能类别决定。虽然携带 I 类 MAP2K1 突变的黑色素细胞病变最常表现为具有异质表型的黑色素瘤，几乎总是携带额外的遗传异常，

作者贡献

L.G.、M.D.、A.A. 和 D.V.K. 设计了研究方案，进行了病例选择、数据分析和结果解读。L.G. 和 M.D. 撰写了论文。S.L.、J.V.M.、N.V.R.、M.V.、D.P. 提供了数据分析。E.D.R. 和 A.B. 提供了数据获取。S.M.R.、D.C.、F.C.、J.L.、A.B.、A.B.、S.T.、M.D.、A.D.F.、P.G. 编辑了论文；D.N.、P.W.、D.C.、F.C.、J.L.、S.T.、M.D.、A.D.F.、P.G.、V.S.、D.G.、S.O.、B.M. 提供了关键资源。所有作者均已阅读并批准了最终稿件。

数据可用性声明

本研究的原始数据可根据合理要求向通讯作者索取。

资金来源

D.C. 获得了佛兰德斯研究基金会高级临床科研资助（1800725N）。

利益冲突声明

D.C. 报告获得了佛兰德斯研究基金会的资金支持。其他所有作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

伦理审批与参与同意

本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并已获得比利时根特大学医院研究伦理委员会的批准（编号：ONZ-2025-0283）。在整个论文中均保护了患者的匿名性。

未引用的参考文献

1.; 2.; 3.; 4.; 5.; 7.; 8.; 10.; 11.; 13.; 14.; 18.; 20.; 21.; 22.; 23.; 24.; 25.; 26.; 27.; 29.; 31.; 32.; 33.; 37.; 38.; 39.; 40.; 41.; 42.; 1.; 2.; 3.; 4.; 5.; 7.; 8.; 10.; 11.; 13.; 14.; 18.; 20.; 21.; 22.; 23.; 24.; 25.; 26.; 27.; 29.; 31.; 32.; 33.; 37.; 38.; 39.; 40.; 41.; 42..

Belgium, Ghent, Dermpat 实验室

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