造釉细胞瘤样尤因肉瘤（ALES）：头颈部易被低估的模拟性肿瘤，具有不同于尤因肉瘤的临床病理特征

《Modern Pathology》：Adamantinoma-like Ewing Sarcoma: An Underrecognized Mimicker in the Head and Neck With Divergent Clinicopathologic Features from Ewing Sarcoma

　　

造釉细胞瘤样尤因肉瘤（Adamantinoma-like Ewing sarcoma, ALES）是尤因肉瘤（Ewing sarcoma, ES）家族中一个细胞角蛋白（cytokeratin）阳性成员，好发于头颈部（head and neck, HN）。其罕见性及与癌重叠的免疫表型（immunophenotype）导致频繁的误分类；同时，其生物学行为和对标准ES治疗方案的反应仍未完全明确。研究人员进行了一项为期25年的回顾性研究，纳入组织学、免疫表型、分子及临床结局数据，以刻画ALES的临床病理谱系，并比较HN ALES与非HN ALES及HN ES。共识别23例：ALES（n=20）和HN ES（n=3）。ALES发生于年龄较大的患者（中位年龄49岁 vs. 29岁），并表现出显著的HN好发性（17/20），其中相当比例累及腺体部位。相比之下，HN ES发生于颅底和鼻窦道。ALES呈基底样、上皮样或圆细胞形态，偶见栅栏状排列，罕见鳞状分化。所有ALES均出现弥漫性细胞角蛋白表达，且常伴p40/p63阳性；而ES仅表现为局灶性细胞角蛋白染色。9/20例ALES发生淋巴结转移。所有ALES和ES病例均检出EWSR1基因重排（EWSR1 rearrangement），其中18/20例ALES和1/3例ES检出FLI1融合（FLI1 fusion）。平均随访60.6个月后，结局因部位而异：唾液腺ALES病程较好（4/5例缓解），而甲状腺（6/8例）和非HN ALES（3/3例）更常出现进展。HN ES预后不良。ALES是一种独特的实体，常模拟癌且超出经典形态谱系。该研究观察到的部位特异性差异可能有助于诊断；然而，准确识别仍然困难，在特定解剖部位保持高度警惕可能对诊断和处理具有重要意义。

造釉细胞瘤样尤因肉瘤（Adamantinoma-like Ewing sarcoma, ALES）是尤因肉瘤（Ewing sarcoma, ES）家族中具有上皮分化的罕见肿瘤，组织学上常呈浸润性基底样细胞增生，并弥漫表达高分子量细胞角蛋白（cytokeratin）。由于该肿瘤罕见、形态与癌重叠，文献报道初始误分类率可达62%–90%。其生物学行为及对标准ES方案的反应尚不明确，因此研究者在MD Anderson癌症中心进行了为期25年的回顾性分析，纳入本机构、外院会诊和转诊标本，旨在刻画ALES的临床病理谱系，并与头颈部（HN）ES及非HN ALES比较，以提高诊断准确性和治疗决策水平。

研究者共识别23例，包括20例ALES和3例HN ES。结果显示，ALES发病年龄较ES更大，显著好发于头颈部，尤其是甲状腺和唾液腺等腺体部位；瘤细胞呈基底样、上皮样或圆细胞形态，弥漫表达细胞角蛋白，并常表达p40/p63，而HN ES仅局灶表达细胞角蛋白。所有ALES均存在EWSR1基因重排（EWSR1 rearrangement），其中多数为EWSR1::FLI1融合。结局方面，唾液腺ALES缓解率最高，甲状腺和非HN ALES预后较差。该研究是迄今最大单中心ALES系列，提示ALES是与ES不同的独立实体，并扩展了其累及部位和诊断陷阱；准确识别该肿瘤对指导治疗有重要意义。

关键技术方法包括：从MD Anderson病理档案中检索25年间诊断为ALES及确认EWSR1重排的病例，由两名头颈病理医生复核；纳入标准为基底样/圆细胞形态、弥漫细胞角蛋白表达及确认的EWSR1重排。采用免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）检测EWSR1断裂重排；部分病例应用MD Anderson突变分析精准检测组合（MD Anderson Mutation Analysis Precision Panel, MDA MAPP）高通量靶向测序检测基因变异、拷贝数改变和融合。治疗和随访资料来自病历记录。因队列小且疾病范围和治疗选择不均一，未进行正式疗效比较分析。

#### 人口统计学与临床特征（Demographic and Clinical Findings）
在25年间共识别23例：ALES 20例（87%），其中HN 17例、非HN 3例；HN ES 3例。ALES男性居多（男:女=5.3:1），年龄17–74岁（平均46岁）；HN好发部位为甲状腺（10例）、唾液腺（5例）、鼻窦（1例）和气管（1例）。非HN ALES发生于胰十二指肠区、腋窝，另1例表现为广泛骨转移但未找到明确原发灶。HN ES患者中位年龄29岁，均位于鼻窦/颅底。常见临床表现为肿块，部分快速生长，甲状腺ALES尤其类似肉瘤或间变癌；HN ES多表现为鼻窦炎样症状。

#### 影像学表现（Radiological Findings）
影像学在不同部位表现多样且无特异性，不能可靠区分肉瘤与癌。甲状腺ALES超声多评为TI-RADS 4–5级，可为边界清楚结节或浸润性肿块伴区域淋巴结病变；唾液腺ALES表现多样；鼻筛部ALES呈膨胀性T2高信号、明显强化的软组织肿块，伴非强化骨样基质成分，影像上需考虑骨肉瘤。

#### 病理学与分子学特征（Pathological and Molecular Findings）
术前细胞学诊断范围广，最终手术标本中HN ALES初始诊断包括甲状腺伴尤因家族肿瘤成分癌（carcinoma of the thyroid with Ewing family tumor elements, CEFTE）、甲状腺髓样癌、ES、间变癌、低分化/未分化癌、神经内分泌癌、鳞状细胞癌和基底样癌等。形态学上，ALES多呈基底样巢、栅栏状排列、上皮样片状或圆蓝细胞形态，偶见鳞状分化及单列样生长；9/20例见坏死，9/20例有淋巴结转移。免疫组化方面，所有ALES弥漫表达高分子量细胞角蛋白；11/13例表达p63/p40/CK5/6；神经内分泌标志物阳性见于10/16例。HN ES仅1例出现点状/局灶细胞角蛋白染色。分子层面，20/20例ALES检出EWSR1重排，其中18例进一步检出FLI1融合；HN ES中2例为EWSR1::ERG，1例为EWSR1::FLI1。

#### 治疗与随访（Treatment and Follow-up）
共有21例获得治疗和随访资料，平均随访57个月。13例局部病变接受初始手术切除及辅助放化疗，其中3例局部复发；5例无法手术。18例ALES中，8例（44%）末次随访时完全缓解，5例（28%）死于疾病。部位差异明显：唾液腺ALES 4/5例完全缓解，甲状腺ALES 3/8例缓解，而非HN ALES 3例均在24个月内死于疾病。3例HN ES中1例完全缓解，但该患者后因治疗相关急性白血病死亡；另2例发生转移性进展。

#### 讨论与结论
该研究是迄今最大单中心ALES队列。讨论指出，虽然ALES最初因形态类似釉质瘤而得名，但本组多数病例缺乏真正的“釉质瘤样”形态，现有命名可能并不准确；同时EWSR1::FLI1融合并非ES所特有，诊断需结合形态、免疫表型及分子检测。甲状腺ALES因常不表达PAX8和TTF1，且可表达降钙素/神经内分泌标志物，尤其容易误诊为甲状腺髓样癌或间变癌。关于治疗，ES通常采用新辅助多药化疗，但ALES的最佳方案仍有争议；本研究中获得完全缓解的病例多未经诱导化疗而直接手术，提示预后可能主要由解剖部位和分期决定，而非治疗策略。结论部分指出：ALES是一种临床病理上独立的实体，与ES可区分但极易误分类；其形态谱系超出经典“釉质瘤样”表现；预后可能具有部位依赖性，唾液腺肿瘤相对惰性，甲状腺和非HN ALES侵袭性更强；头颈部ALES似乎比HN ES更常见，而HN ES总体预后更差。“癌与肉瘤”的基本问题仍未解决，现有“Adamantinoma-Like Ewing sarcoma”名称可能产生误导，亟需改进命名；及时准确的识别对处理决策，尤其是诱导治疗选择和方案制定至关重要。