Shilajit漱口水辅助糖皮质激素治疗口腔扁平苔藓：一项随机、单盲、安慰剂对照先导试验中对Thongprasom病变严重程度的持续改善

《Dermatologic Therapy》：Shilajit Mouthwash as an Adjunct to Corticosteroid Therapy for Oral Lichen Planus: A Randomized Clinical Trial

　　

背景与目的：口腔扁平苔藓（OLP）是一种慢性炎症性疾病，主要采用糖皮质激素（corticosteroids）治疗，但后者具有显著副作用。Shilajit是一种具有抗炎和溃疡愈合特性的传统草药-矿物制剂，可能作为辅助治疗。
实验程序：这项随机、单盲、安慰剂对照试验评估了Shilajit漱口水在51个OLP病灶（27个干预，24个对照）中与标准糖皮质激素和制霉菌素（nystatin）治疗联合应用的效果。在60天内评估疼痛（视觉模拟量表，VAS）、病灶严重程度（Thongprasom评分）和病灶大小。
结果与结论：两组均显示疼痛和病灶严重程度降低，但Shilajit组在Thongprasom评分方面表现出更持续的降低（p = 0.02）。除第30天至第60天之间外，两组病灶大小减小无显著差异。在这项先导研究中，与单用糖皮质激素相比，Shilajit漱口水对基于Thongprasom评分的病灶严重程度表现出更持续的降低，且副作用极小；然而，疼痛和病灶大小减小在两组间无显著差异，并且鉴于组间基线不平衡，Thongprasom结果应谨慎解释。在确认Shilajit作为OLP辅助治疗的疗效之前，需要基线严重程度平衡的更大规模试验。
试验注册：伊朗临床试验注册中心：IRCT20120101008585N9

口腔扁平苔藓（oral lichen planus, OLP）是一种长期炎症性T细胞介导疾病，病因未知，累及黏膜和皮肤。其病变类型包括网状、斑块、丘疹、红斑和糜烂型，可同时存在，主要位于颊黏膜、牙龈和舌，常呈双侧分布。糜烂型可引起严重疼痛并显著影响生活质量，且OLP被认为是癌前病变。其发生率约为0.5%–2.6%，女性高于男性，儿童较少见。组织病理学可见角化过度、棘层肥厚、锯齿状钉突、带状单核细胞浸润等。治疗以局部或全身糖皮质激素（corticosteroids）为主，长期使用可导致继发念珠菌感染、下丘脑-垂体-肾上腺抑制、毛细血管扩张、黏膜皮肤萎缩、血压和血糖升高以及精神症状等。为减少长期糖皮质激素风险，已有维A酸、激光治疗以及姜黄素、芦荟、甘草、金盏花、蜂蜜等草药或传统疗法被提出。Shilajit（Mumijo）是从陡峭岩山提取的黏稠棕黑色有机物质，是伊朗传统医学的重要成分，含富里酸（fulvic acid, FA）、腐殖酸（humic acid）、dibenzo-α-pyrones及30多种矿物质和微量元素，另含氨基酸、单宁、萜类和植物甾醇。其具有抗氧化、免疫调节、抗炎、抗过敏、抗焦虑、抗应激和组织修复再生等特性；动物和临床研究提示其促进胃、肠和皮肤溃疡愈合，口腔内体外研究显示其促进人牙周膜细胞伤口闭合。然而，尚无临床研究评估Shilajit漱口水治疗OLP。因此，研究人员开展随机、单盲、安慰剂对照先导试验，评估其作为标准糖皮质激素和制霉菌素（nystatin）辅助治疗，对红斑（萎缩）型和/或溃疡（糜烂）型OLP疼痛、病变严重程度和病灶大小的影响，并探索其能否增强糖皮质激素效果或作为单独替代治疗。

方法概括：该研究为随机、单盲、安慰剂对照先导临床试验，样本来自Shiraz University of Medical Sciences口腔颌面医学部，2022—2023年，纳入临床和/或病理诊断（2016诊断标准）的红斑（萎缩）或/和溃疡（糜烂）型OLP病灶。采用区组随机和分配隐藏，结局评估者与参与者设盲。干预组接受0.02% triamcinolone漱口水、0.5% w/v Shilajit漱口水及制霉菌素；对照组接受相同标准治疗加安慰剂。随访第0、7、14、30、60天，主要用视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）、Thongprasom评分和病灶大小（带刻度压舌板）评估；统计采用SPSS 23.0，重复测量方差分析（repeated-measures ANOVA）、配对t检验、t检验、卡方检验和多变量回归。试验注册号IRCT20120101008585N9。

研究结果：

3.1 结果：共55个病灶随机（干预30、对照25），4个失访，最终51个分析（干预27、对照24）。年龄和性别分布无显著差异。病变多位于左、右或双侧颊黏膜，也见于牙龈、无牙区牙槽嵴、舌和腭；初始多为溃疡型，少数为红斑萎缩型，角化型被排除。重复测量ANOVA显示，VAS评分在两组均随时间显著下降（p<0.001），但无显著组间×时间交互（p=0.24），组间VAS无显著差异（p=0.39）。病灶大小无显著时间×组交互（p=0.16），仅第30天至第60天例外；时间对病灶大小无显著效应（p=0.06），组间病灶大小无显著差异（p=0.61）。Thongprasom分析因两组基线Thongprasom₀均值显著不同而出现显著时间交互；控制后无显著交互，但两组随时间Thongprasom均值差异显著（p=0.02），Shilajit组下降更多。配对t检验显示，干预组Thongprasom从第0天至第7、14、30、60天均显著下降，且第7—30天、第7—60天、第14—60天、第30—60天亦显著；对照组仅第0—7、0—14、0—30、0—60天显著，第7天后不再显著。病灶大小方面，干预组第0—30、0—60、14—30、14—60、30—60天显著下降；对照组第0—7、0—14、0—30、0—60、7—14、7—30、7—60天显著，第14天后无进一步显著下降。组间t检验显示，Thongprasom第0天干预组显著高于对照组（p<0.001），第60天显著低于对照组（p=0.03）；病灶大小第30天和第60天组间差异显著（p<0.001）；VAS各时间点组间无显著差异。总体上，两组疼痛和病灶大小改善相似，但Shilajit组基于Thongprasom的严重程度降低更持久。

3.2 讨论：研究人员指出，这是首个将Shilajit漱口水用于OLP的研究。既往Shahrokhi et al.在2015年评估Shilajit水提取物（100 mg/kg/天，4天）对大鼠胃溃疡的作用，发现其保护溃疡黏膜并减少溃疡病变；Moghadari et al.在2018年临床试验中比较20% Shilajit水溶液与常规伤口敷料对皮肤压力性溃疡28天的效果，发现Shilajit组溃疡愈合更明显；Shahrokhi et al.在2018年评估Shilajit（250 mg/kg）对乙酸诱导大鼠溃疡性结肠炎，发现其降低炎症严重程度、改善溃疡指数、降低氧化应激并促进再生；Ghasemkhani et al.在2020年评估Shilajit（250 mg/kg，4天）对阿司匹林诱导大鼠胃溃疡，发现其减少溃疡大小和数量、黏膜损伤、水肿和白细胞浸润；2023年研究使用Shilajit 250 mg/kg，通过灌胃和直肠途径，在雄性大鼠乙酸诱导溃疡性结肠炎模型中，降低肝酶、直接胆红素、总胆红素并影响血清白蛋白，提示减轻肝损伤，效果接近柳氮磺吡啶，且灌胃途径保护作用更强。上述多为动物、非口腔黏膜溃疡研究，但均支持Shilajit抗炎、减少溃疡大小。Shilajit含苯甲酸、腐殖质、马尿酸、鱼石脂、脂肪酸、dibenzo-α-pyrones、白蛋白样物、维生素B₁、维生素B₂和精油等；生物活性主要来自腐殖酸、dibenzo-α-pyrones和富里酸，作为载体分子。其抗氧化、修复和再生作用来自多酚复合物如4-methoxy-6-carbomethoxybi-phenyl、FA、苯甲酸和tirucallane型三萜；可提高抗氧化酶清除活性，降低氧化应激和黏膜损伤。抗炎作用与IL-10,6、IL-1β（interleukin-1β）和TNF-α（tumor necrosis factor-α）水平降低及dibenzo-α-pyrones、富里酸、腐殖酸有关。其抑菌和抗炎作用促进溃疡坏死组织与肉芽清除及上皮化；抗过敏作用与组胺释放和肥大细胞脱颗粒有关。本研究中Shilajit漱口水未报告副作用，仅1例（单一OLP病灶）报告使用后口腔烧灼感，一年随访无Shilajit漱口水相关副作用。局限包括：样本量小，仍需更大样本；应评估Shilajit漱口水作为单独替代治疗；Shilajit原料非无菌，制备和去污复杂耗时；尽管随机，基线Thongprasom评分干预组显著高于对照组（4.40±0.97 vs 3.12±1.29，p<0.001），该基线不平衡限制将更持续改善单独归因于Shilajit；不过干预组从更严重基线到第60天达到更低Thongprasom评分，提示若有不平衡可能不利于而非夸大疗效。未来试验应按基线病变严重程度分层随机。

结论翻译：当前研究发现，两组疼痛（VAS）和病灶大小在随访期间均下降，两项指标组间无显著差异。作为糖皮质激素治疗的辅助，Shilajit漱口水与更持久的病变严重程度（Thongprasom评分）降低相关，优于单用糖皮质激素，提示对常规治疗持久性的辅助作用；然而，鉴于两组Thongprasom评分存在显著基线不平衡，该发现应谨慎解释。综合而言，鉴于本先导研究样本量小，这些结果为Shilajit漱口水作为糖皮质激素辅助治疗提供了初步支持，但尚未确立广泛疗效优势。需要更大、把握度充分且基线严重程度平衡的试验，才能得出更确定结论。