女性生殖器硬化性苔藓（FGLSc）：免疫失调、异常纤维化与尿液封闭暴露驱动的发病机制及疾病修饰治疗进展

《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Female genital lichen sclerosus

　　

女性生殖器硬化性苔藓（FGLSc）是一种慢性炎症性瘢痕性皮肤病，可导致瘢痕形成、不可逆结构改变、性功能及泌尿功能障碍以及恶性肿瘤。尽管病因学尚未完全阐明，当前证据支持多因素发病机制，涉及免疫失调、遗传易感性、上皮应激和异常纤维生成，并有新证据提示在易感个体中慢性刺激和尿液封闭暴露的作用。临床上，FGLSc表现为瘙痒、疼痛、性交痛和进行性瘢痕形成。长期疾病可导致阴唇吸收、阴蒂包茎、阴道口狭窄及继发性功能障碍。FGLSc与分化型外阴上皮内瘤变（dVIN）和外阴鳞状细胞癌（SCC）之间存在公认关联，慢性炎症被认为促进癌变。治疗目标包括控制炎症、恢复上皮屏障功能并减少尿液封闭暴露。超强效外用糖皮质激素（ultrapotent topical corticosteroids）仍是一线治疗，辅以避免刺激物、使用屏障润肤剂保护、治疗尿失禁以及必要时性心理支持。难治性或复杂性病变可能需要额外药物和手术治疗。新兴靶向治疗，如Janus激酶（JAK）抑制剂，可能在选择性难治性病例中发挥作用，但试验数据仍有限。本综述总结FGLSc临床表现、发病机制、恶性潜能和管理的最新知识，并强调诊断、监测和疾病修饰治疗的新兴概念。

INTRODUCTION：女性生殖器硬化性苔藓（FGLSc）是一种获得性慢性、炎症性、瘢痕性皮肤病，具有重要的性、泌尿和肿瘤学影响，可导致不可逆结构改变，并被认为是分化型外阴上皮内瘤变（dVIN）和外阴鳞状细胞癌（SCC）的前驱病变。该病仍被低估且诊断常延迟。本综述总结FGLSc临床表现、发病机制、恶性潜能和管理，并强调诊断、监测和疾病修饰治疗的新兴概念。

EPIDEMIOLOGY：由于认识不足及皮肤科、妇科、泌尿生殖医学和泌尿外科诊疗碎片化，FGLSc确切发病率和患病率仍不确定。女性报告患病率高达3%，瑞典注册数据估计平均年发病率为1.14/1000女性，青春期前女孩估计为0.1%。发病率呈双峰分布，高峰在青春期前女孩和围绝经期及绝经后女性。

CLINICAL PRESENTATION：FGLSc症状随个体和疾病阶段而异。瘙痒最常见；英国322例队列中女孩和女性瘙痒分别占72%和89%，疼痛占61%和69%，女性性交痛占30%。意大利177例女性研究报道性交痛为56.7%，meta分析中性功能障碍影响59%女性。生殖器外LSc通常无症状。体征从红斑到瓷白色萎缩性斑片，表面皱缩、脆弱（“卷烟纸”样）或硬化性蜡样斑块。非毛发区阴唇间沟、小阴唇和阴蒂包皮最常受累，会阴和肛周可呈“8”字形分布，可能反映尿液封闭接触。活动性炎症体征包括水肿、红斑、糜烂、紫癜、瘀斑、裂隙、角化过度，罕见大疱；瘀斑为病理性。瘢痕和结构改变是标志，包括小阴唇吸收或中线黏连、阴蒂包茎或埋藏阴蒂、阴道口狭窄等。生殖器外LSc表现为瓷白色丘疹和斑块，常见于上躯干、颈、肩和大腿；口腔黏膜报道常未获组织学证实，可能与扁平苔藓（LP）混淆。鉴别诊断：局限性硬皮病（morphoea）与LSc可共享临床病理谱系，约3% GLSc共存；FGLSc与LP临床和组织学鉴别困难，LP可有白色花边、瘢痕更明显并可累及阴道、宫颈等；黏膜类天疱疮可类似FGLSc但疼痛和大疱更明显；白癜风常见共存但无症状且无结构改变；绝经生殖泌尿综合征（GSM）有阴道干燥、性交痛等但缺乏瘢痕结构改变且对局部雌激素反应好。临床疾病评分：三种验证评分系统用于标准化评估：临床评分系统（CSS）、外阴硬化性苔藓临床评分系统（CLISSCO）和外阴结构严重程度量表-硬化性苔藓（VASS-LS）；CSS和CLISSCO结合症状与检查，VASS-LS按六个外阴区域分级。解读需区分活动性疾病和结构改变。女性性功能指数（FSFI）常用于评估外阴疾病性功能障碍。

PATHOGENESIS：GLSc发病机制仍有争议；尽管FGLSc和MGLSc存在差异，但多数发现一致，提示共同机制。GLSc最好理解为以免疫失调和进行性纤维化为特征的慢性炎症性皮肤病。慢性封闭、尿液暴露和局部刺激在MGLSc中研究较多，女性中日益被认识；感染、微生态失调和激素影响证据有限且不一致。Immune dysregulation：组织学、免疫组化和转录组支持T细胞介导过程。皮损真皮上部浸润主要由CD8⁺和调节性T细胞（Treg）组成，较少CD4⁺细胞、B细胞、巨噬细胞和肥大细胞。T细胞呈Th1极化，表达CXCR3、CCR5及其配体并上调干扰素-γ（IFN-γ），形成自我放大环路。其他上调促炎因子包括IL-1α、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和TNF-α；新证据提示IL-17/IL-23轴和JAK信号失调。Treg功能抑制参与发病：Treg数量增加但IL-10阳性淋巴细胞比例降低，机制包括miR-155过表达、FOXP3表达降低伴启动子甲基化增加、NR4A核受体家族下调。转录组研究在MGLSc中鉴定早期Th1优势炎症状态和后期免疫活性降低、细胞应激及ECM破坏/纤维化状态；FGLSc单细胞和空间转录组显示JAK–STAT信号增加、角质形成细胞应激和终末分化改变。Aberrant fibrogenesis：硬化是LSc定义特征，反映慢性炎症和组织重塑。ECM组成、组织和调节变化包括胶原含量增加及胶原、弹性蛋白和纤维蛋白原组织异常；皮损成纤维细胞显示胶原和ECM相关基因表达降低、TGF-β信号降低和促炎表型，提示从早期纤维化向慢性成纤维细胞功能障碍转变。促纤维化细胞因子TNF-α持续上调，IL-4和IL-6变化不一；MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2表达增加提示ECM稳态破坏。Urine：FGLSc分布密切反映尿液封闭接触区域，封闭皮肤与暴露皮肤界限清晰。大型病例对照研究显示FGLSc患者尿失禁（UI）患病率更高，严重UI与症状负担增加相关。尿液机制尚不确定；核磁共振波谱未发现尿液成分差异，但GLSc组织细胞因子谱类似慢性伤口，提示刺激物诱导皮肤损伤。Genetics：FGLSc儿童13.8%–17%、成人4.8%–8.7%有阳性家族史。HLA抗原相关基因尤其II类介导CD4⁺ T细胞激活。按性别分层全基因组关联meta分析发现HLA-DRB1*12:01在两性中关联最强，女性另有12个位点达全基因组显著性，存在共享遗传效应但男性效应量减弱。Autoimmunity：LSc与HLA II类等位基因、女性优势和自身免疫病关联提示可能自身免疫病；女性自身免疫共病约13%–34%，但与背景人群有重叠且MGLSc较低。meta分析发现LSc与morphoea、LP、白癜风、斑秃、银屑病、自身免疫性甲状腺疾病、乳糜泻和克罗恩病相关，但未报告性别特异风险。当前证据不支持可重复自身免疫特征。Trauma and koebnerization：Koebner化在生殖器和生殖器外LSc中均被公认，可发生于创伤、手术和炎症刺激后。Microbial factors and dysbiosis：伯氏疏螺旋体因果关联未获支持；HPV在部分GLSc中检出，FGLSc中位患病率8%，与背景相似，多认为偶然感染；微生态失调报道多样性降低、群落结构差异和厌氧菌富集，但研究间不一致。Hormonal status：当前证据不支持原发性激素病因；低雌激素症关联未证实，孕酮可能抗炎但局部孕酮不如糖皮质激素，雄激素失调基于小型历史队列缺乏确认。Metabolic syndrome：LSc与代谢和心血管共病相关，FGLSc代谢综合征风险增加（RR 1.53），与2型糖尿病显著相关（OR 2.07），高血压、血脂异常和肥胖趋势不显著。

INVESTIGATIONS：FGLSc为临床诊断，存在特征性特征时无需活检。组织学可非特异，尤其早期，导致延迟。国际Delphi共识确定五个关键诊断特征：发白、瘙痒、解剖改变、阴蒂埋藏和对局部糖皮质激素反应；反应为支持特征而非前提。诊断不确定时建议治疗前活检。其他“重要但非关键”特征包括裂隙、皮肤皱缩、瘀伤或表皮下出血、后联合裂隙、无阴道受累、糜烂、弹性降低、刺激、增厚、性活动相关疼痛、肛周裂隙等。SHELLS研究正在评估这些特征可靠性。活检指征包括非典型特征、一线治疗失败和怀疑肿瘤转化；可疑特征有不对称、隆起或增厚、持续角化过度、糜烂或红斑、硬结和溃疡。年轻绝经前女性、免疫抑制、色素沉着区域及考虑手术时应低阈值活检。活检部位应选最活动硬化区或最可疑肿瘤区，避免阴蒂包皮、阴蒂周围、后联合和肛周。组织学特征包括表皮变薄、网嵴消失、基底层空泡变性、透明样真皮、红细胞外渗、弹性纤维丢失和苔藓样炎症浸润带；角化过度常见。

TREATMENT：治疗目标为缓解症状、预防或逆转性和泌尿功能障碍、避免结构改变、瘢痕和癌症；结构改变和瘢痕不可逆。General measures：建议宽松衣物、透气棉或丝质内衣，避免合成或塑料织物；避免刺激物和过敏原，使用润肤剂肥皂替代品；勤勉管理尿失禁。Topical treatments：软膏优于乳膏。屏障润肤剂频繁使用。英国和欧洲指南推荐超强效氟化外用糖皮质激素，尤其丙酸氯倍他索0.05%软膏；标准方案每日0.25–0.5 g（0.5至1指尖单位（FTU））1个月，隔日1个月，然后每周两次1个月。糠酸莫米松0.1%可替代。治疗后复查并个体化。许多患者按需使用，部分需长期每周一次或两次。超强效类固醇安全，局部刺激偶见；3个月内不超过30 g，多数每年需30–60 g。TCIs为二线，近期大型队列未发现外阴发育不良或恶性肿瘤风险增加，但敏感性分析提示长期风险可能增加。局部雌激素不推荐单用，但可缓解绝经后雌激素缺乏症状。Psychosexual intervention：随机对照试验显示标准治疗改善症状但未显著改善性功能；加入性心理咨询显著改善FSFI评分，并呈剂量-反应关系，伴侣参与和阴道扩张器也有益。Systemic treatments (for refractory disease)：全身治疗证据少。口服维A酸偶用于角化过度型，需专科并处理致畸性。甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢素小规模报道有效。JAK抑制剂受关注：口服巴瑞替尼4 mg每日6个月使26例组织学确诊GLSc全部控制，疼痛和瘙痒第6/12周降至零；阿布昔替尼100 mg每日12周控制疾病；不良事件包括高胆固醇血症、血小板增多和肝酶升高，停药缓解。局部JAK抑制剂如芦可替尼尚未探索但值得评估。Other treatments：UVA₁光疗有限病例成功，但生殖器应用困难，主要用于生殖器外。Surgery：女性手术限于症状性阴道口或尿道口狭窄、复发性症状性撕裂、阴蒂感觉减退的包茎或假性囊肿、癌前或恶性病变；术后推荐局部糖皮质激素以降低Koebner化。Pregnancy：FGLSc妊娠期恶化不常见，可改善；局部类固醇安全。病情控制且无显著阴道口狭窄时阴道分娩无禁忌；研究未发现分娩后Koebner化增加，最终分娩方式由患者和产科医生决定。

PROGNOSIS：约85%对超强效外用类固醇反应良好，但多数需间歇治疗。幼年发病常持续至青春期和成年。并发症包括瘢痕和罕见肿瘤转化。瘢痕可致阴蒂假性囊肿、小阴唇黏连和阴道口狭窄。FGLSc有dVIN、SCC和黑色素瘤风险；14项研究meta分析显示SCC和dVIN风险分别为1.2%和2.2%，SCC终生风险估计4–5%。早期诊断、局部类固醇、较短病程和年轻年龄有保护作用，慢性炎症促进恶性分子改变。近期数据提示黑色素瘤风险增加，64%外阴黑色素瘤有FGLSc特征，注册研究相对风险高341倍。

FUTURE PROSPECTS：进展取决于更早诊断和更客观检测炎症活动。皮肤镜、高频超声和光学相干断层扫描正在研究。AI深度学习模型可区分FGLSc与健康外阴和其他疾病，312张图像中敏感性94%、阳性预测值99%、准确率95%，有望用于医疗和家庭环境。液体生物标志物和多组学可帮助区分活动性炎症与固定损伤。英国-瑞典合作正绘制外阴微生物组和病毒组。需要验证的活动和损伤指数；CORALS倡议确定临床体征、症状和疾病特异性生活质量为核心领域，并识别瘙痒、疼痛、皮肤割伤和撕裂、灼热和性交痛为关键症状。国家和国际注册登记将连接皮肤科、妇科、泌尿科与分子数据。PEARLS随机试验比较每周两次与按需局部糖皮质激素，以明确主动维持治疗。除糖皮质激素外，JAK抑制剂局部制剂可能提供靶向治疗；阿普司特（PDE4抑制剂）下调Th1和Th17细胞因子并增加IL-10，值得进一步研究。总之，更早检测、生物标志物监测和靶向免疫纤维化治疗可能将LSc管理从反应性控制转向真正疾病修饰。