《Epilepsia》：Beyond seizure control: Non–seizure-related outcomes in focal-onset epilepsy treated with adjunctive cenobamate. Third interim results from the BLESS study
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目的：Cenobamate已获批用于成人局灶性癫痫发作的治疗，但关于非发作相关结局的证据仍有限。cenoBamate in aduLts with focal-onsEt SeizureS（BLESS）研究的这项中期统计分析评估了cenobamate治疗长达5
目的：Cenobamate已获批用于成人局灶性癫痫发作的治疗，但关于非发作相关结局的证据仍有限。cenoBamate in aduLts with focal-onsEt SeizureS（BLESS）研究的这项中期统计分析评估了cenobamate治疗长达52周的患者报告和临床医生报告结局。
方法：BLESS是一项观察性、回顾性及前瞻性队列研究，旨在评估辅助cenobamate在未控制局灶性癫痫成人中的真实世界有效性和安全性。结局包括患者报告的健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）、嗜睡、焦虑、情绪和整体功能，采用31项癫痫患者生活质量量表（31-item Quality of Life in Epilepsy Inventory, QOLIE-31）、Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）、医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS）和临床总体印象（Clinical Global Impression, CGI）量表评估。
结果：共纳入377名参与者。在12周（n=197）、24周（n=363）和52周（n=197）有可用评分的受试者中，QOLIE-31总评分保持稳定。24周持续无发作受试者的QOLIE-31总评分（p=0.041）和认知功能评分（p=0.019）显著高于未达到持续无发作的受试者。在每个评估点直至52周，超过68%的参与者日间嗜睡正常（ESS总评分0–10），且根据HADS-A和HADS-D子量表未报告焦虑或抑郁。临床医生根据临床总体印象-改善或变化（CGI—Improvement or change, CGI-I）量表评定91.3%（n/N=179/196）、85.7%（n/N=300/350）和87.4%（n/N=167/191）的受试者在12、24和52周时自治疗开始总体状况改善。
意义：这项中期分析提供了辅助cenobamate治疗受试者非发作相关结局的初步描述性证据。患者报告结局评分从12周至52周保持稳定，与整体福祉保留一致。持续无发作与非持续无发作参与者相比，出现更好的生活质量和认知功能。根据临床医生判断，在整个观察期间大多数接受治疗受试者总体状况较基线有改善信号。
研究注册：NCT05859854。
论文解读
癫痫是一种影响全球约5000万人的神经系统疾病。其影响不仅限于癫痫发作本身，还可显著损害生活质量（quality of life, QoL）和整体功能。癫痫患者常出现认知困难、睡眠障碍以及共病精神健康问题，这些脑健康挑战可负面影响社会功能和休闲活动，并增加焦虑和抑郁。无发作超过1年或发作频率减少≥90%的患者，其QoL高于应答较低者，提示实现并维持无发作是重要目标。Cenobamate已在欧洲获批作为加用治疗，用于尽管既往接受至少两种抗发作药物（anti-seizure medications, ASMs）仍未控制的成人局灶性发作。BLESS研究即“cenoBamate in aduLts with focal-onsEt SeizureS”研究[NCT05859854]，是一项进行中的观察性研究，用于评估cenobamate在真实世界临床实践中52周的有效性和安全性。第一和第二次中期统计分析已评估12周和24周的有效性、耐受性和安全性。本次第三次中期分析聚焦于接受cenobamate治疗至52周参与者的健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）、嗜睡、焦虑、抑郁和整体功能。目前关于cenobamate对非发作结局影响的证据仍有限，因此该研究旨在补充真实世界证据。
关键技术方法概述：BLESS为多中心、观察性、回顾性及前瞻性队列研究，数据收集自2023年1月24日开始，于2026年2月完成，涉及意大利50个中心。研究招募≥18岁、尽管既往接受至少两种ASMs仍未控制的局灶性癫痫成人。第三次中期分析评估截至2025年5月23日数据库提取的数据，纳入24周时具有可评分QOLIE-31评估且可计算月发作频率变化者。样本队列来源：935名入组者中911名符合标准，377名纳入本次分析。患者和临床医生以纸质表格完成QOLIE-31、ESS、HADS和CGI量表，统计分析使用SAS Enterprise Guide 8.2和SAS 9.4。
3.1 基线特征：第三次中期分析纳入377名可评估受试者。中位年龄为42.0岁，女性占48.5%。癫痫诊断中位年龄为17.0岁，既往ASMs中位数为5.0，26.3%使用2–3种既往ASMs。cenobamate开始前每月发作中位数为5.6。62.3%的参与者存在癫痫以外持续医学状况。
3.2 Cenobamate和合并ASMs：在377名参与者中，78.2%在12周达到或超过推荐维持剂量200 mg/day。12至24周间6名参与者永久停用cenobamate，因此在24周有数据者中96.2%达到或超过200 mg/day。合并ASMs中位数自开始至24周稳定为2.0。有可用数据者中，≤2种合并ASMs的比例从开始时的58.6%增至24周的68.0%，≥3种者从41.4%降至32.0%。最常见合并治疗包括lacosamide、carbamazepine、levetiracetam、brivaracetam和perampanel。
3.3 辅助cenobamate的有效性：377名参与者中，中位月发作频率从基线5.6降至12周2.3和24周2.0。中位个体内月发作频率变化在12周为?61.9%，24周为?67.3%。12周时58.9%达到≥50%减少；24周时64.5%达到≥50%减少，41.9%达到≥75%减少，25.7%达到≥90%减少。自开始至12周无发作比例为19.4%，12至24周无发作比例为28.4%。自开始至24周持续无发作比例为13.0%。
3.4 辅助cenobamate的安全性：前24周内，26.0%的参与者发生149例不良事件（adverse events, AEs）。2名参与者记录3例严重不良事件（serious adverse events, SAEs），20.7%的参与者报告110例cenobamate药物不良反应（adverse drug reactions, ADRs）。ADR发生后，72.7%维持处方剂量，23.6%减量，0.9%暂时中断cenobamate，2.7%永久停用。最常见ADRs为somnolence（11.1%）和dizziness（2.7%）。
3.5 健康相关生活质量（QOLIE-31评估）：QOLIE-31总评分在12、24和52周平均分别为58.6、59.6和58.7，总体保持稳定。各子量表评分在整个观察期大致稳定。情绪健康和总体QoL子量表平均分最高。能量/疲劳和发作担忧子量表的平均分随观察期略有数值增加，12至52周能量/疲劳平均变化为7.9，接近最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）。探索性分析显示，24周持续无发作受试者在24周QOLIE-31总评分（平均差?5.3，p=0.041）和认知功能评分（平均差?9.1，p=0.019）上显著优于未持续无发作者。
3.6 日间嗜睡（ESS评估）：12、24和52周分别有73.5%、71.2%和72.2%的参与者报告正常日间嗜睡（ESS总评分0–10）。超过68%的参与者在各评估点报告正常日间嗜睡。
3.7 焦虑和抑郁（HADS评估）：多数有可用评估者在12、24和52周无焦虑或焦虑正常（HADS-A评分0–7），比例分别为71.3%、73.2%和73.7%。无抑郁或抑郁正常（HADS-D评分0–7）的比例分别为74.4%、76.7%和68.7%。HADS-A和HADS-D平均评分及其随时间变化总体稳定。
3.8 整体功能（CGI评估）：在有CGI-I评分的受试者中，临床医生报告12、24和52周总体状况较基线改善者分别为91.3%、85.7%和87.4%。任何时间点均无参与者被评为CGI-I 7分（“非常差”）。CGI-E评分在12、24和52周的平均变化极小，提示临床状况持续稳定。
讨论部分总结：本次BLESS研究数据分析与既往cenobamate真实世界有效性和可管理耐受性数据一致，并提供了关于治疗对患者报告和临床医生报告非发作结局影响的新见解。52周QOLIE-31平均提示中等福祉，与其他欧洲癫痫人群一致。情绪健康和总体QoL最高且基本稳定，提示参与者在cenobamate治疗期间总体保持积极生活感知。能量/疲劳变化接近MCID，但由于治疗前基线有限且许多参与者12周时可能已接近治疗剂量，应谨慎解释。QOLIE-31稳定可能提示滴定后QoL维持且未恶化，但无治疗前基线评估时无法确定是治疗相关稳定、先前改善或仍在观察患者的特征。持续无发作受试者的QOLIE-31总评分和认知功能评分显著更高，进一步强化了实现100%发作减少可改善QoL的既往证据。关于cenobamate对QoL影响证据有限，仅有少数小队列真实世界研究。Catalán-Aguilar et al.报告22名受试者中66%在辅助cenobamate治疗6个月后认知和QoL稳定。一项长期研究评估cenobamate治疗8年后，接受辅助cenobamate（最高400 mg/day）者治疗应答强，38%达到≥90%减少，22%无发作，且QOLIE-31总体平均分较高。近期研究提示，cenobamate作为局灶性发作早期治疗线时，与其他ASMs相比QoL改善更大。当前中期分析基于较大队列前瞻性收集数据，扩展了已有证据。抑郁和焦虑在未控制癫痫患者中常见，改变药物方案或加用治疗可因需要适应新治疗而导致不适和压力；药物AEs和抑郁症状对QoL的影响甚至比癫痫发作本身更重要。研究发现参与者在cenobamate治疗期间未报告新的抑郁或焦虑症状，与既往研究一致。Catalán-Aguilar et al.中22名受试者中19名焦虑水平无变化或改善；Chung et al.报告焦虑作为不良事件仅见于0.9%接受cenobamate者；Pietrafusa et al.显示cenobamate治疗后焦虑症状严重度显著改善。尽管somnolence是cenobamate最常见ADRs之一，超过70%受试者在12至52周报告正常日间嗜睡。但需谨慎解释，因为somnolence和其他中枢神经系统（central nervous system, CNS）不良效应最常见于滴定期，尤其合并clobazam时，且12周前未系统评估ESS。该副作用可能通过cenobamate减量管理，但本研究未收集初始目标剂量前的减量，或通过减少合并ASMs管理。晚间每日一次给予cenobamate并管理合并治疗被认为可限制日间嗜睡。另一方面，出现临床显著嗜睡的患者可能在达到初始目标剂量前停用cenobamate，可能低估滴定期该副作用的真实影响。临床医生使用CGI-I报告多数参与者整体改善，进一步支持cenobamate有效性。该结果扩展了Beltrán-Corbellini and colleagues的分析，其报告66%高度难治局灶性癫痫患者在cenobamate治疗3个月后表示显著满意。CGI-E评分随时间变化提示cenobamate治疗获益超过副作用。基于较大参与者数量以及1年内三个时间点对患者和临床医生报告非发作结局的前瞻性收集，本分析增强了对cenobamate在局灶性癫痫受试者整体福祉中真实世界影响的理解。局限性包括：BLESS研究在数据库提取时仍在进行，亚组分析和结果可能仅具描述性，不适合统计推断。中期分析性质及需要24周可评分QOLIE-31问卷显著限制了参与者数量，911名入组者中仅377名适合本分析。由于观察性研究性质，不同评估时间点存在缺失数据，限制了互换变异性分析。此外，几乎所有受试者无治疗前基线评分，且未纳入任何统计分析，这是本分析的主要局限，无法评估自治疗开始的变化。报告发现描述12至52周治疗期间患者报告结局的状态和稳定性，不应解释为相对治疗前状态改善或恶化的证据。BLESS仍为全国性研究，结果推广至更广泛多样人群可能有限。最常用日剂量为200 mg，无法对更高剂量cenobamate影响得出明确结论。未来分析可探索HRQoL随合并ASMs数量或cenobamate剂量变化的情况。
研究结论翻译：癫痫管理需要采取整体方法，不仅限于癫痫发作控制，还应包括更广泛的脑健康方面。在此背景下，治疗目标还应包括随时间保持和改善患者福祉。BLESS研究的这项中期分析提供了初步描述性证据，涉及在真实世界环境中接受辅助cenobamate治疗患者的非发作结局。根据临床医生判断，大多数接受治疗受试者在整个观察期间总体状况较基线改善。探索QoL、日间嗜睡、焦虑和抑郁的患者报告结局评分从12周至52周保持稳定，与整体福祉得以保留一致。值得注意的是，大多数参与者缺乏治疗前基线评估，限制了得出自治疗开始前基线变化结论的能力。因此，这些发现应解释为描述滴定后治疗期间结局的初步观察，有待具有完整基线数据的最终分析。尽管如此，它们可能提供有用的背景信息，以支持临床实践中的治疗决策。
