《European Journal of Neurology》：Altered Saccades, Blink and Pupil Responses in Functional Motor Disorder: New Insight Into Neurobiological Mechanisms
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摘要
背景：功能性运动障碍（functional motor disorder，FMD）是一种常见且致残的疾病，其病理生理机制尚未完全阐明。眼动追踪（eye-tracking）为客观检测认知与运动控制过程及其潜在神经通路提供了一种方法。研究人员旨在量化FMD患
摘要
背景：功能性运动障碍（functional motor disorder，FMD）是一种常见且致残的疾病，其病理生理机制尚未完全阐明。眼动追踪（eye-tracking）为客观检测认知与运动控制过程及其潜在神经通路提供了一种方法。研究人员旨在量化FMD患者与健康对照者在执行交替正向/反向扫视任务（interleaved pro-/anti-saccade task，IPAST）时的扫视、眨眼及瞳孔反应，并探究眼动指标与运动及非运动症状严重程度之间的关系。
方法：研究人员对104例临床确诊的FMD患者及115例年龄和性别匹配的健康对照者进行了基于视频的眼动追踪，受试者均执行扫视任务。患者完成了关于抑郁、疼痛、解离及非运动躯体症状的问卷调查。同时记录了临床医师评定的运动严重程度及中枢作用药物使用情况。
结果：与对照者相比，FMD患者表现出反向扫视错误率增加（p < 0.001）、预期性扫视增多（p ≤ 0.003）、眨眼分布改变（p < 0.001）以及瞳孔扩张速度降低（p < 0.001）。然而，在未用药患者亚组中，瞳孔扩张速度降低未达到显著性。较高的反向扫视错误率与抑郁症状、疼痛严重程度、解离症状、非运动躯体症状负担及运动严重程度均显著相关（所有p < 0.05）。
结论：研究人员推测，扫视和眨眼反应的改变源于额叶皮层和基底节（basal ganglia）的加工异常，这些结构为脑干眼动控制区域提供关键输入。上述结果支持了提出FMD存在预测性加工和注意加工改变这一观点的神经生物学模型。眼动指标与症状严重程度之间的关联提示，特定的认知异常可能在FMD这些症状的病理生理中发挥作用。
功能性运动障碍眼动异常研究解读：扫视、眨眼与瞳孔反应的神经生物学启示
一、研究背景与科学问题
功能性运动障碍（functional motor disorder，FMD）是一种临床常见且致残性显著的疾病，其临床表现高度异质，涵盖震颤、无力、步态障碍等多种运动症状，以及感觉异常、疼痛、疲劳、认知困难、解离特征和情绪症状等非运动症状，严重影响患者生活质量。FMD的核心特征在于运动症状的不一致性，当注意力从受累肢体转移时症状往往改善。尽管神经影像学和神经电生理学研究已揭示FMD涉及注意、突显性、自我能动感和多模态整合系统的广泛功能障碍，但其确切的病理生理机制仍未完全阐明。当前基于大脑预测编码模型的理论框架强调异常聚焦注意驱动的运动和感觉预测偏差在FMD发病中的核心作用，但实证支持仍然有限。因此，亟需能够客观量化注意缺陷、突显性归因异常和预测性加工障碍的测量手段，并阐明这些异常如何影响自动性和随意性运动及其背后的神经环路。
眼动追踪技术为客观检测认知和运动控制过程及其神经机制提供了独特窗口。既往仅有两项研究利用眼动追踪考察FMD的扫视行为，且侧重于诊断标志物识别。本研究在方法学上进行了多项创新：将眨眼和瞳孔动力学纳入分析框架，这两者分别反映由不同神经环路介导的眼动控制的互补方面；增加每位受试者的试验次数以提高统计效力；采用基于时间序列的连续行为指标分析方法以更有效地捕捉预测性机制。研究采用交替正向/反向扫视任务（interleaved pro-/anti-saccade task，IPAST），该任务要求受试者根据指令注视外周视觉刺激（正向扫视）或抑制这一自动化反应而注视相反方向（反向扫视），能够有效揭示感觉、运动和认知加工异常。研究人员假设FMD患者额叶和基底节（basal ganglia）参与扫视抑制和随意扫视生成的信号受损，导致预期性扫视和反向扫视方向错误增加；眨眼抑制模式受损；以及反映认知控制的刺激前瞳孔扩张减弱。
二、研究设计与关键方法
本研究为一项横断面病例对照研究。研究队列包括104例来自布拉格总医院运动障碍中心的临床确诊FMD患者（男性17例，女性87例，年龄18.0–67.3岁，平均45.3岁），诊断依据Gupta和Lang标准，由经验丰富的运动障碍专科医师基于功能性无力或异常运动阳性体征确立。排除标准为合并其他神经系统疾病或重大精神疾病。对照组为115例来自加拿大金斯顿地区规范性数据库的年龄和性别匹配健康对照者（女性93例，年龄18.0–67.4岁，平均46.0岁），无已知神经或精神疾病。两组在年龄和性别分布上无显著差异。
研究采用的主要技术方法包括：基于视频的眼动追踪系统（Eyelink-1000 Plus，采样率500 Hz）进行单眼眼位和瞳孔面积数据采集，两研究中心使用完全相同的硬件、软件和标准化实验流程；IPAST任务包含两个各120次试验的组块，共240次试验，每次试验以中央注视点开始（1000 ms），随后200 ms空白间隔，外周目标出现在中心左右10°位置，试验指令（正向/反向）和目标位置（左/右）均伪随机交替；扫视反应依据反应时和正确性分类为预期性（?110至89 ms）、快速（90–139 ms）或常规潜伏期（140–800 ms）；眨眼检测采用基于瞳孔面积数据丢失建模的自动标记流程，眨眼概率作为时间敏感指标连续计算；瞳孔分析仅使用注视和间隔期数据，排除含眨眼或大幅扫视的试验，以基线瞳孔直径标准化获得瞳孔大小和速度曲线；临床评估包括Beck抑郁量表（BDI-II）、PainDetect疼痛问卷、多维度解离量表（MDI）、改良患者健康问卷（PHQ-15）非运动条目以及简化FMD评定量表（S-FMDRS）；统计分析采用Welch's t检验、聚类水平统计、偏Pearson相关（校正年龄）和线性回归模型，p值经Holm法多重比较校正。
三、主要研究结果
3.1 扫视反应：FMD患者在正向扫视试验中常规潜伏期正确反应减少，预期性扫视增加；在反向扫视试验中正确反应减少，方向错误和预期性扫视增多。FMD患者在正向和反向扫视任务中的反应时变异性均显著大于对照组（正向：Cohen's d = ?0.81；反向：Cohen's d = ?0.56，均p < 0.001）。
3.2 眨眼反应：FMD患者在正向和反向扫视试验中的眨眼概率均高于对照组，增加集中在注视点出现和外周刺激出现的时间点附近，表明FMD患者对任务相关视觉事件期间的正常眨眼抑制模式受损。
3.3 瞳孔反应：在正确的正向扫视试验中，FMD患者瞳孔大小大于对照组且瞳孔速度较慢，提示缩瞳反应减弱和扩张速度减慢；在正确的反向扫视试验中，两组瞳孔大小无差异，但FMD患者在扩张阶段瞳孔速度较慢，反映刺激前准备性认知参与减弱。
3.4 相关与回归分析：在99例FMD患者亚组中，较高的反向扫视错误率与抑郁症状严重程度（r = 0.26）、疼痛严重程度（r = 0.34）、解离症状（r = 0.29）、非运动躯体症状负担（r = 0.33）和运动严重程度（r = 0.31）均显著相关（所有p < 0.05）。回归模型显示，反向扫视错误率可被PainDetect评分（每增加一个单位，错误率增加2.97%，p = 0.016）和S-FMDRS评分（每增加一个单位，错误率增加0.79%，p = 0.016）联合预测，年龄仅边缘显著（p = 0.075）。
3.5 药物效应：FMD患者中48%服用抗抑郁药，35%服用抗惊厥药，30%未服用中枢作用药物。在31例未用药患者亚组与对照组的比较中，预期性扫视、方向错误和眨眼参数的组间差异仍然显著，而瞳孔指标无显著差异，提示扫视和眨眼异常是FMD的内在特征，瞳孔异常可能受药物影响。
四、讨论与结论
本研究发现FMD患者存在多种眼动异常：反向扫视方向错误增加反映额叶皮层和基底节对中脑上丘（superior colliculus，SC）的下行抑制信号受损，导致刺激前SC活性未能被充分抑制；预期性扫视增多提示FMD患者存在适应性不良的权衡，即过度依赖预测和/或抑制功能缺陷导致刺激前SC活性过高，这与FMD患者概率推理任务中表现出的"草率下结论"偏差相一致；眨眼概率在任务关键期增加反映注意和抑制控制调节受损；瞳孔扩张速度降低提示准备性认知参与减弱。这些异常在未用药患者中仍存在，支持其作为FMD内在特征的观点。反向扫视错误率与运动和多种非运动症状严重程度的显著相关，支持注意失调、异常突显性加工及其与运动控制的交互作用在FMD症状产生和维持中发挥作用的观点。
研究结论认为，FMD患者表现出的扫视、眨眼和瞳孔异常反映了认知和运动控制、反应抑制及预测性加工相关神经环路的功能障碍。眼动指标与症状严重程度的关联强调了这些损害在FMD病理生理中的相关性。视频眼动追踪可作为检测认知改变的敏感工具，有助于开发客观诊断标志物。未来研究需阐明这些异常相对于其他神经和功能性疾病的特异性。
