糖酵解-神经递质轴：头颈鳞状细胞癌生物学中的缺失环节

《Medical Hypotheses》：The glycolysis–neurotransmitter axis: a missing link in head and neck squamous cell carcinoma biology

　　

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  提出头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的糖酵解–神经递质轴。
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  糖酵解重编程可能调控神经递质的合成、释放和信号传导。
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  乳酸积累和肿瘤酸化可能促进神经信号传导和肿瘤神经支配。
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  糖酵解抑制可能减少肿瘤生长、侵袭、血管生成和耐药性。
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  该假说轴提供了一个可检验的框架，用于代谢–神经生物标志物和靶向治疗。

引言

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是口腔、咽部和喉部黏膜上皮恶性病变的一个异质性集合，约占所有头颈部癌症的90% [1]。全球范围内，HNSCC是第七大常见癌症，据估计每年报告新发病例89万例、死亡45万例 [2]。尽管手术、放疗、化疗和免疫治疗取得了重大进展 [1]、[2]，HNSCC仍然是一个重大的全球健康负担，具有高复发率、高转移率和治疗耐药性。晚期患者的长期生存率很低。HNSCC的发生与吸烟、酗酒、嚼食槟榔以及高危人类乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关，尤其是HPV-16。所有这些危险因素都导致了有利于肿瘤起始和进展的重大分子和代谢改变 [1]、[3]。这些发现强调了鉴定新的生物学通路的重要性，这些通路可以增进我们对HNSCC病因的理解，并促进构建更有效的诊断和治疗策略。

HNSCC的异质性是该假说的一个重要考量因素。除了HPV状态外，癌症基因组图谱（TCGA）的大规模转录组学分析将HNSCC分为四种分子亚型——基底细胞型、间质型、非典型型和经典型，这些亚型在致癌驱动基因改变、免疫浸润和临床行为方面存在差异，此外在不同解剖亚部位（口腔、口咽、喉和下咽）之间也存在显著变异 [4]。由于糖酵解和神经递质信号传导可能在这些亚型和亚部位之间存在差异，所提出的糖酵解–神经递质轴不应被假定适用于所有HNSCC；因此，下文所述的实验和临床验证策略旨在明确采样这种异质性，而不是依赖单一的、缺乏代表性的细胞系或患者亚组。

代谢重编程是癌症生物学的标志性特征之一。根据瓦博格效应（Warburg effect），与正常分化细胞相比，癌细胞即使在氧气供应充足的情况下也偏好进行有氧糖酵解来产生能量 [5]、[6]。快速增殖的癌细胞利用糖酵解产生代谢中间体，用于核苷酸、氨基酸和脂质的合成，并维持细胞氧化还原平衡，但其产生的三磷酸腺苷（ATP）少于氧化磷酸化 [6]、[7]。在HNSCC中，包括EGFR、PI3K/AKT/mTOR、MYC和HIF-1α在内的致癌通路导致了糖酵解活性的增加，使得葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）和糖酵解酶（包括己糖激酶-2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA））的表达上调 [8]、[9]、[10]。过量乳酸的积累随后通过改变肿瘤微环境来增强癌症侵袭性，并触发免疫逃逸、血管生成、侵袭和治疗耐药 [8]、[9]、[10]、[11]。

越来越多的证据表明，神经系统通过神经递质介导的信号传导积极参与肿瘤生物学。营养神经递质、乙酰胆碱、谷氨酸和儿茶酚胺已被证实参与调节多种恶性肿瘤（包括HNSCC）中的血管生成、上皮–间质转化、免疫调节、转移扩散和癌细胞增殖 [12]、[13]。这些结果 [13] 促使了癌症神经科学概念的提出，该概念双向考虑了肿瘤细胞与肿瘤微环境中神经成分之间的联系。然而，大多数近期研究将这些生物过程分开分析，即神经递质信号传导或肿瘤代谢。

这两个过程之间可能存在机制上的联系，而不仅仅是共现现象，因为糖酵解是细胞外乳酸积累、细胞内代谢物可用性和肿瘤微环境酸度的主要决定因素，这些都能调节神经元信号传导和神经递质生物学。然而，尚不清楚代谢重编程是否直接调控HNSCC中神经递质的表达和信号传导，以及这种关系是否能对该疾病产生机制或治疗意义。解决这一空白需要一个概念框架，能够实验性地检验并将糖酵解代谢与HNSCC中的神经递质生物学联系起来。

因此，本文的具体目标是：(i) 正式提出并界定一个可检验的HNSCC糖酵解–神经递质轴假说，以定义的初级机制通路为核心；(ii) 批判性地评估现有支持该轴的支持证据——包括间接证据和跨癌种证据，同时明确将其与直接的HNSCC特异性数据区分开来；以及 (iii) 概述一种具体的、逐步的实验策略，以验证或推翻所提出的假说。

章节摘要

假说

我们假说，作为现有癌症代谢和癌症神经科学文献向HNSCC的定向延伸，异常的糖酵解重编程可能作为神经递质重塑的上游调节因子，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中发挥功能，促肿瘤进展、免疫逃逸和治疗耐药。具体而言，我们提出糖酵解诱导的代谢改变——包括乳酸积累、HIF-1α稳定和GPR81

假说的评估

现有证据认识到增强糖酵解和神经递质信号传导是肿瘤生物学的两个独立标志，各自通过不同机制促进癌症进展 [1]、[12]、[14]、[21]。然而，尚无统一的机制模型能够充分解释代谢重编程如何直接协调HNSCC中神经递质的表达和信号传导。该假说源于对神经递质失调不仅仅是平行事件的认识

假说检验

所提出的糖酵解–神经递质轴可以通过逐步实验策略进行评估，该策略涉及建立的培养基细胞培养检测，旨在确定糖酵解重编程是否在HNSCC中作为神经递质重塑的上游调节因子发挥作用（图2）。与其将糖酵解和神经递质信号传导视为独立现象，该策略应确定代谢改变是否直接驱动神经递质产生，从

肿瘤机制的见解

如果经过实验验证，所提出的糖酵解–神经递质轴将提供一个聚焦的、HNSCC特异性的机制框架，将代谢重编程与神经信号传导联系起来——扩展而非替代现有的癌症代谢和癌症神经科学文献。现有证据大多将增强糖酵解和神经递质信号传导视为肿瘤生物学的平行但独立的标志，各自分别促进肿瘤生长和

总结

所提出的糖酵解–神经递质轴代表了一个生物学上可行且可实验检验的假说，整合了HNSCC生物学的两个主要标志——代谢重编程和神经信号传导——这两个标志迄今为止主要被独立研究。基于已建立的证据，即异常糖酵解和神经递质介导的信号传导各自独立地驱动肿瘤进展，本研究推进了以下概念，即糖酵解重编程被假说为发挥功能

CRediT作者贡献声明

Vinay Bisen：撰写——初稿，概念构思。Ashmita Das：数据整理，概念构思。Yogita Dhurandhar：概念构思。Ashok K. Varma：方法论。Gauri Misra：方法论，概念构思。Kamta P. Namdeo：撰写——审阅与编辑。

参与同意

不适用。

发表同意

不适用。

临床试验编号

不适用。

伦理批准

不适用。

伦理声明

本文稿是基于假说的研究，不包含任何涉及人类参与者、动物或可识别人类数据的实验。因此，伦理批准和知情同意不适用。

资金来源

未收到任何资金支持本手稿的准备。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些可能影响本文所报告的工作。

Vinay Bisen|Ashmita Das|Yogita Dhurandhar|Ashok K. Varma|Gauri Misra|Kamta P. Namdeo