MSRepaint：基于条件去噪扩散隐式模型的多发性硬化病灶双向填充与合成

《Medical Image Analysis》：MSRepaint: Multiple Sclerosis Repaint with conditional denoising diffusion implicit model for bidirectional lesion filling and synthesis

　　

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以炎症、脱髓鞘和轴突损伤为特征的中枢神经系统慢性疾病。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）被广泛用于检测和监测MS病灶。自动化MRI处理流程，如病灶分割和脑分区，已显著推进MS影像分析，但病灶相关因素仍带来挑战：病灶会降低脑分区、皮层厚度估计与重建以及可变形图像配准等下游算法的性能；同时，高质量训练数据有限阻碍鲁棒病灶分割模型开发。针对白质T₂高信号病灶，病灶填充（lesion filling）通过修复病灶生成解剖合理的无病灶图像，病灶合成（lesion synthesis）则向健康扫描引入合成病灶以增强训练数据。现有基于学习的方法虽在填充准确性和合成真实性方面取得进展，但仍存在四方面问题：去噪扩散概率模型（denoising diffusion probabilistic model，DDPM）训练资源密集；3D MRI合成的切片间一致性和推理效率仍具挑战；多数模型面向单一对比或固定对比组合，限制多对比和缺失对比场景下的灵活性；多数方法仅支持填充或合成之一，难以支持带mask引导的多样化病灶变化模拟。受RePaint启发，研究人员提出MSRepaint，一种用于多发性硬化病灶双向填充与合成的统一扩散模型。MSRepaint的优势包括：以有限数据和计算资源实现资源高效训练；采用多视角顺序去噪扩散隐式模型（denoising diffusion implicit model，DDIM）反演与融合流程，实现快速且切片间一致的推理；在T₁w、T₂w和FLAIR之间保持多对比一致性，并在对比缺失时保持鲁棒；在统一框架内实现病灶填充和合成，并提供mask条件的体素级病灶外观控制。研究人员在多个数据集上评估MSRepaint，结果表明其在病灶填充和合成中优于现有方法，改善脑分区、图像配准和病灶分割等下游任务，并支持mask引导的纵向病灶演化模拟。

论文《MSRepaint: Multiple Sclerosis Repaint with conditional denoising diffusion implicit model for bidirectional lesion filling and synthesis》由 Jinwei Zhang、Lianrui Zuo 等完成，发表在《Medical Image Analysis》。多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统慢性疾病，特征包括炎症、脱髓鞘和轴突损伤；磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）广泛用于检测和监测MS病灶。自动化MRI处理流程中的病灶分割和脑分区等步骤对大规模MS人群研究重要，但病灶会降低下游算法性能，例如脑分区、皮层厚度估计与重建以及可变形图像配准；同时，人工病灶勾画耗时且受评分者和成像协议影响，导致高质量训练数据有限。为缓解这些问题，针对白质T₂高信号病灶发展了两类互补策略：病灶填充（lesion filling）生成解剖合理的无病灶图像，病灶合成（lesion synthesis）向健康扫描引入合成病灶以增强训练数据。现有学习型方法仍面临四方面挑战：去噪扩散概率模型（denoising diffusion probabilistic model，DDPM）训练资源密集；3D MRI合成的切片间一致性和推理效率不足；多数模型仅支持单一或固定对比组合，难以适应缺失对比；多数方法仅支持填充或合成之一。为此，研究人员提出MSRepaint，一个统一扩散模型，用于双向MS病灶填充和合成，并扩展会议论文，引入多视角顺序去噪扩散隐式模型（denoising diffusion implicit model，DDIM）反演与融合、多对比dropout以及病灶mask词典，以支持大规模、解剖对齐的病灶合成和领域泛化病灶分割模型训练。研究表明，MSRepaint在病灶填充和合成中优于多种已有方法，改善脑分割、图像配准和病灶分割等下游任务，并实现mask引导的纵向病灶演化模拟。

为开展研究，研究人员采用条件DDPM框架，将2D T₁w、T₂w和FLAIR拼接为多对比输入，以病灶mask为条件训练时间嵌入U-Net去噪器；使用余弦噪声调度，对病灶区域损失上权重10，并引入对比dropout。推理采用双mask（M_target、M_repaint）与repaint机制，经DDIM加速，并进行轴位、冠状位、矢状位多视角DDIM反演与融合。为大规模合成，构建病灶词典，将Private Multisite II多中心PwMS病灶mask变形对齐至5个健康受试者空间，采样复合mask后输入MSRepaint生成训练数据。训练数据来自Private Multisite I（76名PwMS，9个站点，30,400个切片，T₁w/T₂w/FLAIR及UNISELF预测mask）。评估使用BrainWeb、Private Real/Synthetic Lesions、ISBI 2015、MICCAI 2016、UMCL和Private Longitudinal Data等。

研究结果中，3.2 病灶填充评估：研究人员在BrainWeb、Private Real Lesions和Private Synthetic Lesions等数据上比较MSRepaint-filling与FSL-filling、NiftySeg-filling、FastSurfer-LIT。3.2.1 BrainWeb数据上的病灶填充准确性：通过γ变换模拟病灶-正常表现白质（normal-appearing white matter，NAWM）对比，计算病灶mask内均方根误差（root mean squared error，RMSE）、峰值信噪比（peak signal-to-noise ratio，PSNR）和结构相似性指数（structural similarity index measure，SSIM）；MSRepaint-filling和FastSurfer-LIT产生平滑、无伪影结果，优于FSL-filling和NiftySeg-filling，且MSRepaint-filling在同GPU上约3 min，快于FastSurfer-LIT约60 min。3.2.2 病灶填充对基于配准的脑体积测量的影响：使用15例PwMS T₁w图像，训练VoxelMorph和EOIR配准模型，将填充图像配准到无病灶目标并比较脑分割Dice相似系数（Dice similarity coefficient，DSC）；MSRepaint-filling和FastSurfer-LIT在心室、尾状核、壳核等病灶敏感区DSC较高，且MSRepaint-filling与各方法间无显著差异。3.2.3 病灶填充对可变形配准变形场准确性的影响：使用10例健康者插入合成病灶，以原始无病灶图像配准为参考，比较变形场RMSE；MSRepaint-filling显著低于FSL-filling和NiftySeg-filling，也低于FastSurfer-LIT但差异不显著。3.2.4 病灶填充对区域脑体积测量的影响：使用同一数据集比较填充后区域体积和SLANT分割；MSRepaint-filling在脑室分割DSC和平均对称表面距离（average symmetric surface distance，ASSD）上最好，区域signed volume error更接近零，尤其在心室和尾状核；其他方法呈偏倚高估。Pearson相关分析显示体积误差与基线区域体积无显著相关。3.3 病灶合成评估：研究人员与CarveMix比较，用UNISELF在不同合成训练数据上训练，并在MICCAI 2016和UMCL测试。3.3.1 CarveMix与使用CarveMix增强病灶mask的MSRepaint合成比较：MSRepaint生成更解剖合理、跨对比更平滑且无强度不连续的结果，优于CarveMix。3.3.2 病灶分割定性比较：训练于ISBI、CarveMix合成、MSRepaint合成（CarveMix mask）和MSRepaint词典合成；MSRepaint模型，尤其词典法，病灶覆盖更完整，困难区域检测更好。3.3.3 病灶分割定量比较：MSRepaint合成数据训练模型病灶级F1（lesion-wise F1，L-F1）更高且统计显著；词典法略高于CarveMix mask法；CarveMix增强数据多数指标低于原始ISBI；MSRepaint合成数据的体素级Dice和体素级F1（voxel-wise F1，V-F1）与ISBI相当。3.4 Mask引导纵向合成评估：在Private Longitudinal Data上使用人工设计mask，MSRepaint生成出现、消失、增长、缩小和真实病灶变化，可忠实跟随任意mask，包括立方和球形mask，同时生成解剖自然形态。3.5 方法分析：3.5.1 推理参数消融：网格搜索repaint迭代次数和τ，τ=40且两次repaint迭代在填充准确性、合成真实性和计算效率间较优；多视角融合改善切片间一致性。3.5.2 模型消融：训练损失权重1、5、10、20、50中，权重10最佳；使用LST-AI独立分割mask训练的结果与UNISELF相当，提示对自动分割偏差具有鲁棒性。

讨论部分总结：4.1 病灶填充：MSRepaint-filling生成平滑、无伪影图像，重建误差低于FSL-filling和NiftySeg-filling；与FastSurfer-LIT精度相近，但推理约快20倍、训练数据需求远低；改善下游脑形态测量，减少病灶伪影，改善脑室对齐，提高DSC并降低signed volume error，且在VoxelMorph和EOIR配准模型下一致；也改善可变形配准，降低变形场误差。4.2 病灶合成：MSRepaint生成解剖真实病灶，边界组织过渡无缝，优于CarveMix，提高域外分割泛化；与CNN、生成对抗网络（generative adversarial network，GAN）和扩散模型相比，其支持空间mask引导、有限数据训练、高效推理和基于词典的大规模生成；五个解剖空间由数千病灶mask对齐至5个健康受试者，提供一致坐标系。4.3 统一框架：通过双mask统一病灶填充和合成，可生成出现、消失、增长、缩小，并忠实跟随任意输入mask；可用于纵向建模、临床试验模拟和病灶追踪基准。4.4 局限与未来工作：未显式建模病灶时间动态；未建模病灶负荷与疾病形态变化耦合；临床影响尚未评估；对其他疾病和成像模态的适用性未探索；自动分割偏差可能存在，但UNISELF和LST-AI结果提示鲁棒，未来将使用人工标注和不确定性分割。研究结论翻译：总体而言，MSRepaint为脑MRI中MS病灶操作提供了稳健、高效且通用的解决方案。它在病灶填充和合成中均实现优越性能，改善脑分区、图像配准和病灶分割等下游任务，并提供mask引导病灶合成/填充的灵活统一框架。这些能力使MSRepaint成为研究和临床神经影像应用中有价值的工具。