《The Lancet Healthy Longevity》：RSV prefusion F vaccine effectiveness in older adults with immunosuppression: a prespecified analysis of the DAN-RSV trial
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**背景**：免疫功能低下者发生重症呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）疾病的风险增加。研究人员旨在根据免疫抑制状态评估双价RSV预融合F蛋白疫苗（RSVpreF）在≥60岁老年人中的有效性。
**方法**：
**背景**：免疫功能低下者发生重症呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）疾病的风险增加。研究人员旨在根据免疫抑制状态评估双价RSV预融合F蛋白疫苗（RSVpreF）在≥60岁老年人中的有效性。
**方法**：本研究是一项在丹麦于2024年11月至12月开展的务实性、开放标签、全国性随机临床试验的预设亚组分析。老年人按1:1随机分配接受单剂RSVpreF或不接种疫苗。免疫抑制定义为至少一次因免疫抑制性疾病或治疗相关的医院就诊记录。基线特征和结局来自全国登记系统。主要结局为RSV相关呼吸道疾病住院，定义为具有RSV诊断编码或RSV检测阳性的呼吸道住院。随访从计划研究访视后14天开始，持续至2025年5月31日。
**结果**：在131276名参与者（RSVpreF组65642人，不接种组65634人）中，5199人（4.0%）存在免疫抑制。共21人因RSV相关呼吸道疾病住院，其中7人有免疫抑制，14人无免疫抑制。在不接种组中，免疫抑制参与者的RSV相关呼吸道疾病住院发生率比无免疫抑制者高9倍以上（4.68 vs 0.50/1000人年）。如先前所述，RSVpreF在总人群中显著降低了RSV相关呼吸道疾病住院（疫苗有效性83.3% [95% CI 42.9~96.9]）。未观察到免疫抑制状态对效应存在显著修饰作用（免疫抑制者疫苗有效性60.5% [95% CI ?141.4~96.2]，无免疫抑制者92.3% [48.7~99.8]；交互作用p=0.22）。免疫抑制者的点估计数值较低，置信区间宽并跨越无效值，但亚组间无统计学异质性证据。估算的绝对率降低在免疫抑制参与者中为2.83/1000人年（95% CI ?2.00~7.66），在无免疫抑制者中为0.46/1000人年（0.18~0.74）。
**解释**：在≥60岁成人中，RSVpreF接种降低了RSV相关呼吸道疾病住院，无统计学证据表明免疫抑制状态会修饰疫苗效应；但研究效力不足以排除亚组差异。鉴于在免疫抑制个体中观察到更高的RSV相关住院基线风险，优先为此类RSV重症高危人群接种RSV疫苗可能带来临床获益。该试验结果有待更大规模研究证实，并可为临床指南和接种政策提供信息。
**资助**：丹麦呼吸道合胞病毒试验由辉瑞公司支持。
### 论文解读
**研究背景与目的**
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是≥60岁老年人急性呼吸道感染的重要病因，可导致显著的住院和死亡负担。免疫抑制人群，包括血液系统恶性肿瘤患者、实体器官移植受者以及接受免疫抑制治疗者，发生重症RSV疾病及相关并发症的风险明显高于免疫功能正常成人。尽管临床上存在这一易感性，针对免疫抑制成人的预防策略证据仍然有限。多项RSVpreF疫苗III期试验显示对RSV相关下呼吸道疾病具有超过80%的保护效力，但大多排除了免疫抑制人群，且未以住院为效力终点。因此，丹麦呼吸道合胞病毒试验（DAN-RSV trial）作为一项大型务实、基于登记系统的随机试验，旨在评估RSVpreF在真实世界中对≥60岁成人RSV相关住院的预防效果。该论文由Anne Marie Reimer Jensen、Mats C H?jbjerg Lassen、Niklas Dyrby Johansen、Tor Biering-S?rensen等研究者撰写，发表在《The Lancet Healthy Longevity》，为预设亚组分析，重点关注免疫抑制状态对疫苗有效性的影响。
**研究设计与关键技术方法**
研究人员开展了一项在丹麦全国疫苗接种诊所进行的务实性、开放标签、个体随机、平行分组试验（2024年11月至12月），将≥60岁成人按1:1随机分配至单剂RSVpreF组或不接种组。队列源自丹麦民事登记系统，基线特征和结局来自全国行政健康登记系统及丹麦微生物学数据库。免疫抑制定义为至少一次因免疫抑制性疾病或治疗相关的医院就诊记录。主要结局为RSV相关呼吸道疾病住院。采用中央区组随机化、意向性治疗分析；疫苗有效性（vaccine effectiveness, VE）=1?发病率比，使用泊松模型评估交互作用，并开展按实际治疗人群与时间-事件敏感性分析。
**基线特征**
在2024年11月18日至12月28日期间，共131276名参与者纳入意向性治疗分析（RSVpreF组65642人，不接种组65634人）。5199人（4.0%）存在免疫抑制，其中2407人（46.3%）有免疫抑制性疾病，3148人（60.6%）接受免疫抑制治疗。免疫抑制参与者的合并症负担更高；两个随机组的免疫抑制相关临床特征均衡。
**主要终点结果**
总体人群中，RSVpreF将RSV相关呼吸道疾病住院风险降低83.3%（95% CI 42.9–96.9）。在不接种组中，免疫抑制者主要终点发生率是无免疫抑制者的9倍以上（4.68 vs 0.50/1000人年）。按免疫抑制状态分层，疫苗有效性分别为60.5%（95% CI ?141.4–96.2）和92.3%（95% CI 48.7–99.8），交互作用p=0.22；免疫抑制亚组置信区间跨越无效值。绝对率降低在免疫抑制者为2.83/1000人年（95% CI ?2.00–7.66），无免疫抑制者为0.46/1000人年（95% CI 0.18–0.74）。若将总体相对效应83.3%应用于亚组事件率，估算在首个随访季节预防1例事件所需接种人数（number needed to vaccinate, NNV）在免疫抑制者为257人，无免疫抑制者为2425人。
**次要及探索性终点结果**
对RSV相关下呼吸道疾病住院、全因呼吸道疾病住院等预设终点，未观察到免疫抑制状态存在显著效应修饰（交互作用p>0.05）。但对探索性终点——任何医疗场所实验室确诊RSV感染，免疫抑制者的疫苗有效性（29.4%，95% CI ?70.8~72.0）低于无免疫抑制者（83.0%，95% CI 65.3–92.6），交互作用p=0.009；不过免疫抑制者的绝对率降低数值更大（3.86 vs 1.68/1000人年）。
**免疫抑制亚组内部分析**
在免疫抑制参与者中，按是否存在任何免疫抑制性疾病（是/否）或是否接受任何免疫抑制治疗（是/否）分层，未发现对全因呼吸道住院、全因下呼吸道住院或实验室确诊RSV感染存在显著效应修饰（p>0.05）。特定免疫抑制疾病或治疗亚组因事件数很少，结果需谨慎解读。
**敏感性分析**
按实际治疗人群并平衡随访时间进行的分析，以及采用Cox比例风险模型的时间-事件敏感性分析，结果与主分析一致。
**讨论与结论**
该项研究将关键III期试验结果扩展到免疫抑制人群，提供了首个随机证据，显示RSVpreF可降低老年人群RSV相关住院。免疫抑制者的相对疫苗有效性点估计较低，但因基线风险显著更高，绝对获益更大、NNV更低。既往观察性研究也显示免疫抑制者疫苗有效性较低，且RSV疫苗突破感染见于移植受者；本研究的免疫原性讨论提示，RSVpreF在免疫抑制者可能削弱对感染的有效性，但对临床重要结局的保护方向一致。研究存在事件数少、未进行系统性RSV检测、开放标签设计和登记数据错分可能等局限，但随机分组使疫苗有效性估算不易产生偏向。结论为：RSVpreF降低了≥60岁老年人RSV相关呼吸道疾病住院风险，未发现免疫抑制状态对疫苗效应存在显著修饰；免疫抑制者基线风险显著更高，可能转化为更大的绝对获益和更低的NNV。该预设亚组分析结果应视为产生假说，但为免疫抑制这一高危人群接种RSV疫苗提供了首个随机证据，并提示需进一步优化接种策略。
