埃尔德海姆-切斯特病的临床表型、治疗及预后决定因素：一项国际性回顾性队列研究

《The Lancet Haematology》：Phenotype, treatment, and determinants of prognosis in Erdheim–Chester disease: an international, retrospective, cohort study

　　

摘要

背景

Erdheim-Chester病是一种由MAPK通路基因突变驱动的罕见组织细胞增生症。其临床表现异质性强，且缺乏自然病程和预后方面的数据。我们旨在对一项大型国际Erdheim–Chester病队列进行表征，明确其临床表现、相关疾病、治疗方案、治疗结局及预后决定因素。

方法

我们开展了一项国际、回顾性、队列研究，纳入了1985年1月1日至2024年12月31日期间经活检确诊的Erdheim–Chester病患者。数据由十个国家的参与研究者通过转诊中心记录，使用标准化标准进行收集。纳入标准为有治疗和结局数据且随访时间至少6个月的患者，但并未排除6个月前死亡的患者。结局指标为治疗反应和总生存期。采用多变量Cox比例风险回归模型评估死亡预测因子。

结果

从2025年1月1日至12月31日，我们纳入1174例患者（男性801例[68%]，女性373例[32%]），诊断时中位年龄为58岁（四分位间距47–67岁）。724例（62%）患者存在多系统受累（至少四个器官），最常受累部位依次为长骨（940例，80%患者）、腹膜后（742例，63%患者）、大血管（540例，46%患者）、中枢神经系统（446例，38%患者）和心脏（412例，35%患者）。1043例接受检测的患者中，643例（62%）存在BRAF^V600E突变；690例患者中，250例（36%）存在克隆性造血。161例（14%）患者与其他组织细胞增生症重叠，321例（27%）患者合并第二种癌症。一线治疗中最常用的是干扰素-α（1057例患者中362例，34%）或靶向治疗（BRAF/MEK抑制剂，350例，33%），靶向治疗的客观缓解率最高（BRAF抑制剂387例患者中286例达到缓解，74%；MEK抑制剂262例患者中185例达到缓解，71%）。中位随访49个月后（四分位间距20–91个月），261例（22%）患者死亡。多变量分析识别出高龄（p<0·0001）、神经退变（HR 4·2，95% CI 2·4–7·1；p<0·0001）、C反应蛋白升高（3·8，1·6–9·1；p=0·0022）、合并第二种血液系统恶性肿瘤（3·0，1·5–6·0；p=0·0023）及治疗无反应（2·8，1·6–5·1；p=0·0006）为死亡的独立预测因素。

解读

在这一涵盖多个时代的大型Erdheim–Chester病队列中，死亡率仍然居高不下。这些发现支持尽早识别具有高危特征的患者，并制定风险适应性随访和治疗策略。

资金来源

无。

引言

Erdheim–Chester病是一种多系统组织细胞性肿瘤，由BRAF^V600E等激活体细胞突变驱动。1, 2, 3 Erdheim–Chester病具有克隆-炎症特性，4, 5, 6但遗传7, 8和环境因素⁹也参与疾病发病机制。Erdheim–Chester病是一种极罕见疾病，但全球认知度已显著提高，迄今已报道超过2000例，估计年发病率约为每百万人口0·13–0·35例。9, 10 其临床表现异质性强，但大多数患者存在多系统受累，通常累及长骨、腹膜后、大血管、心脏和中枢神经系统。11, 12, 13

研究背景

本研究前的证据

Erdheim-Chester病是一种由MAPK通路基因突变驱动的罕见组织细胞性肿瘤，临床异质性显著。既往回顾性研究和登记分析已描述了Erdheim–Chester病的临床特征和治疗结局。本研究未专门进行系统文献检索，但大多数研究纳入的队列较小，通常不超过500例患者，且往往受限于单中心招募和较短的随访时间。这些研究报告了Erdheim–Chester病的临床异质性以及特定器官受累可能具有的预后意义。然而，缺乏来自大型国际队列的长期随访综合数据。

本研究的增值

在本项纳入1174例患者的国际回顾性队列研究中，我们对Erdheim–Chester病的临床特征、分子特征、治疗方案和治疗结局进行了全面评估。我们展示了过去四十年中疾病表型的演变，并评估了常规治疗和靶向治疗的有效性。我们识别了死亡的独立预测因素，包括高龄、神经退变、C反应蛋白升高及合并血液系统恶性肿瘤。这些发现通过提供更强的统计效力来表征罕见疾病特征，并产生关于治疗有效性和预后的真实世界数据，从而大幅拓展了现有证据。

现有证据的总体意义

尽管治疗手段不断进步，Erdheim–Chester病仍与较高的死亡率相关。本研究识别的关键预后因素——高龄、神经退变、C反应蛋白升高及合并血液系统恶性肿瘤——可用于支持风险分层并指导管理（例如对较高风险患者进行更积极的治疗和血液学评估）。需要前瞻性研究来验证这些发现并改善高危患者的预后。

在Erdheim–Chester病的特征表征和治疗方面已取得重大进展，最重要的进展包括：(1) 引入BRAF和MEK抑制剂等靶向治疗（BRAFi，MEKi）；14, 15, 16, 17 (2) 认识到重叠性组织细胞增生症（例如Erdheim–Chester病与朗格汉斯细胞组织细胞增生症及Rosai–Dorfman–Destombes病共存）；18, 19 (3) 合并第二种血液系统及实体肿瘤的风险；20, 21 以及(4) 与意义未明的克隆性造血相关的体细胞突变的高频率。²² 尽管有上述进展，Erdheim–Chester病的管理仍具挑战性，主要源于临床表现的异质性以及较高的死亡率和患病率。此外，疾病特征和合并症对预后的影响从未被大规模研究过。

通过广泛的国际合作，我们报告了一个包含超过1000例Erdheim–Chester病患者的队列，约占自1930年首次描述该疾病以来全球所诊断病例的一半。我们旨在分析其临床表现、相关疾病、治疗方案和治疗结局，并识别死亡预测因素。

章节摘要

研究设计、参与者及流程

本项国际回顾性队列研究源自参与研究者间的国际合作，隶属于Erdheim–Chester病全球联盟（ECDGA）。

我们纳入1985年1月1日至2024年12月31日期间经活检确诊的Erdheim–Chester病或混合性组织细胞增生症患者，依据国际诊断推荐标准。¹³ 研究共涉及25个中心，包括来自十个国家的血液学、肿瘤学和组织细胞增生症专科转诊中心，其中14个

结果

从2025年1月1日至12月31日，在1256例筛查患者中，1174例纳入研究（附录第4页）。排除原因包括数据不完整（42例）、随访时间不足（24例）和重复记录（16例）（图1）。图2展示了每年新发病例数及在随访患者人数，以及Erdheim–Chester病管理中的重要里程碑。

大多数患者为男性（1174例患者中801例，68%；男女比例2·1）。该

讨论

Erdheim–Chester病是一种罕见疾病，历史上预后极差，主要由于认知度低且缺乏有效治疗手段。然而，在过去二十年间，Erdheim–Chester病的管理格局发生了巨大变化。对疾病生物学认识的突破推动了靶向治疗和日益有效的治疗方案的开发。此外，大型专科网络的建立

利益声明

PM声明来自Union Chimique Belge、Galenica、Solgar和EffRx的酬金。OS声明来自强生公司的研究资助和差旅支持，以及来自辉瑞的差旅支持。OH-R声明来自Erdheim–Chester病全球联盟（ECDGA）和以色列癌症研究基金关于组织细胞性肿瘤的的研究资助；来自罗氏、强生和ECDGA的差旅支持；以及担任ECDGA医学咨询委员会成员。AT声明来自诺华公司的咨询费用及

致谢

支撑本研究的协作网络由Erdheim–Chester病全球联盟（www.erdheim-chester.org）培养，其努力对联络各参与中心和研究者至关重要。我们感谢所有参与患者识别、数据收集和核实工作的临床医生、研究人员、护士和数据管理人员。我们也衷心感谢患者及其家属对本研究做出的宝贵贡献。

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