《The Lancet Haematology》：Emerging novel therapies for the treatment of hereditary haemorrhagic telangiectasia
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摘要遗传性出血性毛细血管扩张症是全球第二大常见遗传性出血性疾病，患病率超过血友病的两倍，也是女性中致残率最高的遗传性出血性疾病。作为一种由血管生成信号失调引起的常染色体显性血管病，遗传性出血性毛细血管扩张症患者会出现毛细血管扩张和动静脉畸形，从而引发多种并发症。这些并发症包括
摘要
遗传性出血性毛细血管扩张症是全球第二大常见遗传性出血性疾病，患病率超过血友病的两倍，也是女性中致残率最高的遗传性出血性疾病。作为一种由血管生成信号失调引起的常染色体显性血管病，遗传性出血性毛细血管扩张症患者会出现毛细血管扩张和动静脉畸形，从而引发多种并发症。这些并发症包括中重度慢性鼻出血、消化道出血、缺铁性贫血，以及需要静脉补铁或红细胞输注。此外，颅内出血发生率很高，非出血性致残并发症也很常见，如静脉血栓栓塞、脑卒中和肝病。尽管疾病负担严重，遗传性出血性毛细血管扩张症在全球范围内仍无获批的疗法。然而，许多针对血管系统和止血系统的新颖试验药物目前正在专门针对遗传性出血性毛细血管扩张症进行正式研发。这些药物包括选择性AKT1/AKT2抑制剂engasertib、AKT1选择性抑制剂ATV-1601和TER-4480、纤溶酶原siRNA制剂ALN-6400、激活素受体样激酶1–骨形态发生蛋白受体II型（ALK1–BMPRII）双特异性聚集抗体DIAG723以及阿佩林受体拮抗抗体TX2100。这篇全面的综述提供了重要的背景信息和示意图，总结了遗传性出血性毛细血管扩张症的相关病理生理学，随后对每种正在研发的新颖药物进行了聚焦、详细的讨论，包括其作用机制、治疗原理、临床试验计划及潜在治疗效果。
引言
遗传性出血性毛细血管扩张症的患病率为1/4000至1/5000，是第二大常见遗传性出血性疾病，也是女性中致残率最高的遗传性出血性疾病。每一名血友病男性患者背后，至少有一名女性患者和一名男性患者患有遗传性出血性毛细血管扩张症。该疾病的疾病负担十分沉重：四分之三的患者因大量黏膜毛细血管扩张和动静脉畸形而发展为进行性的中重度慢性黏膜出血（即鼻出血、消化道出血、月经量过多），导致大多数患者出现缺铁性贫血。静脉补铁和红细胞输注需求十分普遍，且这些需求的规模远远超过其他出血性疾病。约1/30的遗传性出血性毛细血管扩张症患者会发生颅内出血，1/50会发生肺内出血——这些是由相应器官动静脉畸形破裂引起的危及生命的急性出血并发症。
除了出血并发症外，遗传性出血性毛细血管扩张症患者还面临静脉和动脉血栓栓塞风险的显著升高，高达1/6的患者会发生静脉或动脉血栓栓塞。大多数遗传性出血性毛细血管扩张症患者还伴有一个或多个实质器官（最常见为肺、肝和脑）的动静脉畸形。这些畸形可导致慢性肝病、高输出量心力衰竭、肺动脉高压和深部组织感染等众多并发症。尽管存在这些致残的非出血性表现，患者及其照护者仍将出血列为最严重的疾病表现。
不出所料，与一般人群相比，遗传性出血性毛细血管扩张症患者的健康相关生活质量和总体生存率均显著降低。尽管管理慢性出血、贫血及其他疾病表现具有较高的发病率和经济成本，但遗传性出血性毛细血管扩张症在全球范围内仍无获批的疗法。尝试重新利用抗纤溶药物和抗血管生成抗癌药物来管理遗传性出血性毛细血管扩张症相关黏膜出血取得了一定但不足的成效——伴随显著毒性和频繁的反应丧失——且对其他疾病表现几乎无影响。令人欣慰的是，遗传性出血性毛细血管扩张症的疾病特异性治疗药物时代终于到来，且正在迅速加速。现已有正式规范指导临床试验的实施，且至少有6种已宣布的针对血管系统和止血系统的新颖试验疗法正在专门针对遗传性出血性毛细血管扩张症进行正式研发。这篇全面的综述将提供简要总结遗传性出血性毛细血管扩张症相关病理生理学的重要背景信息，随后对已正式和公开发布的新颖试验药物进行聚焦、详细的讨论，包括其作用机制和治疗原理、临床试验计划及潜在治疗效果。与这些新颖试验疗法的研发（本文的重点）并行，遗传性出血性毛细血管扩张症中既往和正在进行的超说明书用药探索在其他文献中有详细讨论，不在本文范围内。
遗传性出血性毛细血管扩张症是一种常染色体显性遗传的转化生长因子-β（TGF-β）信号异常疾病，导致血管生成紊乱和血管维护缺陷。单等位基因突变涉及ACVRL1（ALK1）、ENG、BMP9（GDF2）或SMAD4基因，这些基因分别编码丝氨酸/苏氨酸激酶激活素受体样激酶1（即ALK1或ACVRL1）、其关键共受体内皮细胞糖蛋白ENG、其配体骨形态发生蛋白-9（BMP9，又称生长分化因子-2），或下游胞内信号蛋白SMAD4，导致遗传性出血性毛细血管扩张症呈接近完全的外显率和可变的表现型。这些基因的任一突变均会导致ALK1–BMPRII信号通路信号传导呈半量不足状态。激活素受体样激酶1–骨形态发生蛋白受体II型（ALK1–BMPRII）信号传导对于以下功能至关重要：维持血管正常静息状态；促进受控的血管生长；使内皮细胞从动态增殖状态转变为稳定成熟状态；以及促进血管完整性。可以将其理解为血管生长和增殖的生理性"停止"信号。ALK1–BMPRII信号与其他TGF-β通路（如ALK5–TGFβRII信号，即血管生长和增殖的生理性"启动"信号）之间保持精密平衡。
在遗传性出血性毛细血管扩张症中，ALK1–BMPRII信号不足导致阿佩林受体（APJ，又称APLNR，一种促血管生成的内皮细胞为主的G蛋白偶联受体）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号过度激活，两者共同导致AKT和细胞外调节激酶（ERK）过度激活，引起内皮细胞过度增殖和血管通透性增加。ALK1–BMPRII信号不足还导致DNA结合抑制因子1（ID1）诱导不足——ID1是一种促进血管稳定调控和静息的基本螺旋-环-螺旋蛋白。因此，ALK1–BMPRII信号减少通过多条通路导致过度且紊乱的血管生成，使遗传性出血性毛细血管扩张症患者终其一生形成脆弱、渗漏、结构异常的毛细血管扩张和动静脉畸形。此过程还受到组织损伤、炎症和缺氧等环境"二次打击"的触发和加速。此外，由于黏膜表面生理性纤溶活性高以及病变内可能存在高纤溶状态，毛细血管扩张和动静脉畸形中的出血被触发和加重。
因此，用于治疗遗传性出血性毛细血管扩张症相关出血的治疗药物可分为直接性（或血管依赖性）和间接性（或止血依赖性）两类。直接性疗法针对ALK1信号通路本身，或该通路导致毛细血管扩张和小型动静脉畸形发生止血性血管重塑的关键下游节点；而间接性疗法则针对凝血或纤溶系统的某一方面，以诱导血管病变内的止血。两种模式均可提供强效且持续的出血控制。鉴于其作用机制，直接性、血管依赖性疗法还有潜力阻止实质器官动静脉畸形的发生和发展，甚至理论上可以使其逆转，但遗传性出血性毛细血管扩张症的这一治疗领域仍处于起步阶段。
章节摘要
背景
AKT蛋白（又称蛋白激酶B [PKB] 蛋白）是磷脂酰肌醇-3-激酶-AKT-雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）信号通路中一组丝氨酸/苏氨酸激酶，可调控多种组织中的细胞存活、增殖和代谢。AKT有三个亚型，选择性分布在不同组织中。AKT1（PKBα）存在于大多数组织类型中，但在内皮细胞和上皮组织中高表达；
背景及ALN-6400
纤溶酶原是一种纤维蛋白溶解系统的基本丝氨酸蛋白酶原，主要由肝细胞产生，由组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物转化为纤溶酶。纤溶酶是生理性纤溶的关键酶，可降解纤维蛋白（血栓的结构网架）。该酶还分解细胞外基质蛋白，参与组织重塑和伤口愈合，并作为促血管生成因子发挥作用。以……抑制纤溶酶原
背景
ALK1–BMPRII信号不足导致促血管生成的阿佩林-APJ和VEGF-VEGFR2信号增加（激活AKT和ERK）以及通过ID1介导的血管静息信号减少，从而引起遗传性出血性毛细血管扩张症的血管生成紊乱和临床表现。因此，药理学增强ALK1–BMPRII信号传导被认为具有治疗价值，可恢复遗传性出血性毛细血管扩张症的生理性血管生成和血管静息状态。
结论
自1896年法国医生Henri Jules Louis Marie Rendu首次将其识别为一种区别于血友病的独立疾病以来，遗传性出血性毛细血管扩张症一直是一种被忽视的遗传性出血疾病。随着现代医学对遗传性出血性毛细血管扩张症相对较高患病率和经济成本的认知，遗传性出血性毛细血管扩张症病理生理学基础科学取得重大突破，以及已发表的高质量前瞻性登记数据
利益声明
HA-S报告接受Agios、Atavistik、Sobi、Vaderis、Novartis、Amgen和Alnylam的研究资助（资助至机构）；以及来自Agios、Amgen、Alnylam、Alpine、Atavistik、Sobi、Takeda、Pharmacosmos、Novartis、Sanofi、Vaderis、Terremoto、Tectonic和Diagonal的咨询费用。
Hanny Al-Samkari
