肌少症作为衰老相关系统性能源衰竭的表现：从骨骼肌中心模式转向整合生理学框架

《The Lancet Healthy Longevity》：Sarcopenia as a manifestation of systemic energetic failure with ageing

　　

肌少症（sarcopenia）仍诊断不足且治疗不足，部分原因是其持续主要被概念化为一种骨骼肌内在疾病。尽管当前定义纳入了肌力（muscle strength）和躯体功能表现（physical performance），但这些定义并非旨在解释年龄相关肌肉功能受损背后的整合生理过程。在本Personal View中，研究人员提出，将肌少症更恰当地理解为系统性能源衰竭（systemic energetic failure）的一种表现。在该框架中，肌肉功能被视为整合生理学的一种涌现属性（emergent property），随着衰老破坏能量需求（由神经激活决定）、氧和代谢底物输送、其在线粒体内转化为三磷酸腺苷（ATP）以及能量有效利用之间的协调而逐渐恶化。由此产生的生理需求与可用能量之间的不匹配在临床上表现为躯体功能表现中的力量下降、易疲劳性增加、恢复受损和移动障碍。独立证据线显示，肌肉功能障碍反映整合生理系统的失败，而非孤立的组织退变。第一，流行病学数据显示，肌力与残疾和死亡率的关联比肌肉质量更密切。第二，干预性研究显示，增加肌肉质量并不能可靠改善功能。第三，新出现的发现表明，线粒体表现受调控氧和底物输送的上游生理过程约束。将肌少症重新界定为这些整合生理系统失败，具有重要临床意义。易疲劳性和恢复可提供功能障碍的早期指标，风险分层应考虑多系统损伤，有效干预应聚焦恢复协调的生理功能，而非仅靶向肌肉组织恢复。该框架应被视为一种生理学假说，它整合当前证据并产生关于肌少症机制、评估和治疗的可检验预测。

肌少症（sarcopenia）最初被描述为年龄相关的骨骼肌质量丢失，随后其概念不断演变。早期定义主要关注瘦组织质量下降，并假定肌肉质量是肌肉健康的有效替代标志。越来越多证据表明，肌肉功能尤其肌力与移动受限、残疾和死亡率等临床结局密切相关，因此欧洲老年人肌少症工作组2（European Working Group on Sarcopenia in Older People 2, EWGSOP2）和全球肌少症领导倡议（Global Leadership Initiative on Sarcopenia, GLIS）等提出纳入肌力、质量和躯体功能表现的多维定义。然而，这些定义仍以肌肉为中心，不能解释肌肉质量或肌力相似者功能轨迹差异，也未充分说明最终限制肌肉功能的多系统生理过程。临床评估依赖握力、双能X线吸收法（dual-energy x-ray absorptiometry, DXA）或生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis, BIA）、步速、短期身体表现电池（Short Physical Performance Battery, SPPB）和计时起立行走（Timed Up and Go, TUG）等，主要刻画临床表型而非机制。DXA量化瘦软组织而非收缩性肌肉，BIA依赖受水合状态和人群特征影响的假设；肌力下降与肌肉质量减少仅弱相关；D₃-肌酸稀释法（D₃-creatine dilution method）虽准确量化收缩质量，但与肌力仅呈有限关联。基于此，研究人员提出肌少症应被理解为进行性系统性能源衰竭的表现：当整合生理系统无法使能量需求与氧和代谢底物输送、线粒体ATP转化及能量有效利用相匹配时出现。该Personal View并非提出新生物学机制，而是提供生理学框架，以整合现有生物学和临床观察。该文发表于《The Lancet Healthy Longevity》。

关键方法方面，该文为Personal View，非原始实验研究，未采集新样本或说明具体队列来源。研究人员通过叙述性整合现有流行病学、干预性研究、生理学与分子机制研究，构建系统性能源衰竭概念框架。关键证据来源包括肌力与残疾/死亡率关联、增肌干预试验、线粒体氧化能力与移动衰退研究、血管与神经调控证据，以及慢性病与衰老机制研究。框架围绕能量需求、氧和底物输送、线粒体转化和利用四个相互作用域展开，并提出可检验预测。

研究结果如下。Sarcopenia as a multisystem and convergent phenotype of chronic conditions（肌少症作为慢性疾病的多系统汇聚表型）：通过观察肌少症与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、癌症、神经退行性疾病及多病共存聚集；随机对照试验难以纳入纯肌少症者；亚临床认知下降、抑郁症状和体力活动减少也与肌少症相关。结论是，肌少症是不同病理过程损害共同生理功能后的汇聚表型，是系统生理应激的最终共同通路。

Age-related biological processes underlying sarcopenia（肌少症相关的年龄相关生物学过程）：通过衰老标志框架，线粒体功能障碍、营养感知改变、蛋白稳态受损、细胞间通讯破坏等汇聚于线粒体；线粒体作为细胞整合者整合能量需求、氧和底物可用性、钙稳态、氧化还原平衡、氨基酸代谢和应激反应。结论是，功能衰退并非单一分子缺陷，而是整合细胞网络进行性破坏，导致能量弹性丧失。

Vascular and autonomic constraints on muscle energetics（血管和自主神经对肌肉能量学的限制）：通过体内氧化代谢依赖中心血流动力学、自主神经调节、血管张力、微血管灌注和线粒体氧化能力；衰老导致内皮功能障碍、一氧化氮（nitric oxide, NO）生物利用度下降、动脉僵硬、交感缩血管张力增加和功能性交感溶解受损、毛细血管密度/几何和血流异质性改变。结论是，即使肢体水平血流看似保留，微血管灌注异质性也可造成局部缺氧并限制线粒体氧化代谢，运动与恢复时能量不匹配更明显。

Neural control of muscle energetics: the neuro–vascular–muscle unit（肌肉能量学的神经控制：神经-血管-肌肉单元）：通过神经、血管和骨骼肌协调形成神经-血管-肌肉单元；衰老引起上下运动神经元丢失和重塑、神经肌肉接头改变、快肌纤维选择性丢失，神经激活与能量需求匹配效率下降。结论是，肌无力可独立于肌肉质量，反映系统水平功能；低体力活动导致生理卸载，形成功能容量下降与能量弹性降低的自强化循环，运动可中断该循环。

The energetic failure framework（能量衰竭框架）：通过线粒体作为中心整合节点，³¹P-磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）显示衰老氧化磷酸化能力下降，蛋白质组学显示线粒体蛋白丰度下降，并与未来移动下降、认知损害和神经退行病理相关；能量应激激活整合应激反应和未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR），自噬和蛋白酶体功能下降。结论是，能量衰竭不是单纯低ATP输出，而是需求、供应和利用平衡进行性恶化；线粒体将上游神经、血管和代谢约束转化为功能下降，肌少症在协调调节破坏时出现。

Clinical implications of energetic failure（能量衰竭的临床意义）：通过当前肌力、质量和躯体功能表现测量主要捕捉下游表现；易疲劳性、恢复动力学、氧化能力和能量表型可提供更早、更具机制信息的指标；风险分层应考虑多系统损伤。结论是，治疗应针对主要生理约束并恢复神经、血管、代谢和线粒体协调，而非仅靶向骨骼肌；运动同时参与所有域，但反应变异大。

Future directions（未来方向）：通过提出可检验预测：能量恢复障碍如磷酸肌酸（phosphocreatine, PCr）再合成延迟或线粒体氧化能力降低应先于肌肉质量或肌力下降；恢复能量输送与转化协调的干预（如elamipretide、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i）、硝酸盐/甜菜根汁等）应使功能改善不成比例地大于肌肉大小变化；肌肉质量相当但能量表型不同者功能衰退风险不同。结论是，需纵向、多维研究同时评估神经、血管、线粒体和代谢域，整合功能评估与生物标志物以定义能量表型。

讨论部分，研究人员总结，肌少症应理解为进行性系统性能源衰竭的表现，源于调节能量需求、输送、转化和利用的生理系统协调丧失。骨骼肌作为哨兵器官，其力量和耐力反映整合生理状态而非组织本身质量。该视角统一解释肌肉质量与功能分离、临床轨迹异质性和单纯增肌干预疗效不足。证据支持转向多维评估和系统层面治疗以恢复能量平衡。结论部分翻译如下：研究人员根据这些证据提出，肌少症最好被理解为进行性系统性能源衰竭的一种表现，其源于调节能量需求、输送、转化和利用的生理系统之间协调丧失。在该框架中，骨骼肌充当哨兵器官，其力量和耐力反映整合生理学的状态，而非组织本身的质量。这一观点为肌少症的关键特征提供了统一解释，包括肌肉质量与功能之间的分离、临床轨迹的异质性，以及仅靶向肌肉质量的干预疗效不足。证据支持转向多维评估策略和旨在恢复能量平衡的系统层面治疗方法。最终，理解和治疗肌少症的进展将需要超越还原论、以肌肉为中心的模式，迈向新的衰老范式，其中肌肉功能被认定为协调的机体生理学的涌现属性。