Felzartamab 联合来那度胺-地塞米松方案与单用来那度胺-地塞米松方案治疗复发或难治性多发性骨髓瘤：一项开放标签、平行对照、随机3期临床试验

《The Lancet Haematology》：Felzartamab plus lenalidomide–dexamethasone versus lenalidomide–dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma: an open-label, parallel-controlled, randomised, phase 3 trial

　　

摘要

背景

CD38 单克隆抗体的补体依赖性细胞毒性 (CDC) 与输液相关反应有关，并且可能导致依赖 CDC 的 CD38 抗体临床疗效降低，尤其是在 1q21+ 的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中。我们旨在评估法扎妥尤单抗（Felzartamab），这是一种新型抗 CD38 单克隆抗体，它保留了强大的抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用，同时表现出明显减弱的 CDC 活性，用于中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者。

方法

这项开放标签、平行对照、随机、3 期试验在中国 41 家医院进行，纳入了 18 岁及以上、既往接受过至少一线全身治疗且对来那度胺不耐药的中国复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。患者通过中央交互式网络应答系统随机分组 (2:1)，并按国际分期系统分期、既往治疗线数和既往来那度胺暴露情况进行分层，接受静脉注射法扎妥尤单抗（第 1 周第 1 天和第 4 天 16 mg/kg，第 2–12 周每周一次，第 13–24 周每 2 周一次，此后每 4 周一次）联合每日一次来那度胺（每 28 天周期中的第 1–21 天口服 25 mg）和每周一次口服地塞米松（≤75 岁患者 40 mg，>75 岁患者 20 mg），或仅接受来那度胺和地塞米松治疗。主要终点是无进展生存期，定义为从随机化到疾病进展或因任何原因死亡的时间（以最先发生者为准），由独立审查委员会在全分析集（所有随机分组并接受至少一剂研究治疗的患者）中进行评估。安全性在所有接受至少一剂研究治疗的患者中进行评估。该试验已在 ClinicalTrials.gov (NCT03952091) 注册，并已停止入组。

结果

2019 年 3 月 27 日至 2021 年 10 月 20 日期间，共有 390 名患者接受了资格评估，其中 295 名被纳入并随机分配至法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松组 (n=195) 或来那度胺 - 地塞米松组 (n=100)。全分析集包括 289 名患者（法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松组 191 名，来那度胺 - 地塞米松组 98 名）。289 名患者中，185 名 (64%) 为男性，104 名 (36%) 为女性，全部为亚洲族裔。中位随访时间为 34.5 个月 (IQR 16.8–40.2)（法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松组）和 28.7 个月 (10.8–38.8)（来那度胺 - 地塞米松组）。法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松的中位无进展生存期为 18.9 个月 (95% CI 13.6–24.0)，而来那度胺 - 地塞米松组为 10.4 个月 (5.8–13.9)（风险比 0.62 [95% CI 0.45–0.86]; p=0.0035）。最常见的 3–4 级不良事件为中性粒细胞减少 (105 [55%]/192 vs 22 [23%]/97)、淋巴细胞减少 (79 [41%] vs 15 [15%])、白细胞减少 (74 [39%] vs 11 [11%])、血小板减少 (49 [26%] vs 11 [11%])、肺炎 (44 [23%] vs 13 [13%])、贫血 (33 [17%] vs 19 [20%])、低钾血症 (30 [16%] vs 十 [10%]) 和上呼吸道感染 (15 [8%] vs 二 [2%])。最常见的严重不良事件是肺炎 (42 [22%] vs 十 [10%])。法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松组中有 11 名 (6%)/192 名患者发生与治疗相关的死亡（五例原因不明 [可能与治疗有关]，两例死于肺炎，一例死于发热性感染，一例死于心脏骤停，一例死于脑卒中，一例死于肺炎），而来那度胺 - 地塞米松组中有 2 名 (2%)/97 名患者（一例死于肺炎，一例死于跌倒）。

解读

与单独使用来那度胺 - 地塞米松相比，法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松显著延长了无进展生存期，支持法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松作为中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的潜在新治疗选择。

资助

天济制药 (TJ Biopharma)。

引言

靶向 CD38 的单克隆抗体的出现扩展了复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗格局。1, 2, 3, 4, 5, 6 达雷妥尤单抗 (Daratumumab) 和艾沙妥昔单抗 (Isatuximab) 已在包括中国在内的多个国家获批用于治疗新诊断多发性骨髓瘤和复发或难治性多发性骨髓瘤。⁷ 基于 CD38 抗体的疗法联合化疗药物（如来那度胺联合地塞米松）仍然是复发或难治性及新诊断多发性骨髓瘤的主流治疗方法。3, 8, 9 然而，越来越多的证据表明，CD38 抗体的补体依赖性细胞毒性 (CDC) 活性既与输液相关反应有关，10, 11, 12 也可能与依赖 CDC 的 CD38 抗体药物的临床疗效受损有关。与 CDC 活性相关的这种潜在临床疗效降低在具有高风险 1q21+ 的多发性骨髓瘤患者中尤为 problematic，1q21+ 是多发性骨髓瘤中常见的细胞遗传学异常，13, 14 尤其是在中国患者中。¹⁵

关于多发性骨髓瘤患者基于 CD38 抗体疗法知识和临床经验主要外推自依赖 CDC 的 CD38 抗体达雷妥尤单抗的疗法。在一项真实世界研究中，依赖 CDC 的达雷妥尤单抗疗法在中国 1q21+ 的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出次优的无进展生存期，¹⁶ 这与多发性骨髓瘤其他族裔患者的结果大相径庭。3, 17 鉴于 CD38 抗体的 CDC 功能在具有高风险 1q21+ 的多发性骨髓瘤患者的输液相关反应发生率和严重程度以及临床疗效中起着至关重要的作用，使用 CDC 减弱的 CD38 抗体进行调查特别具有吸引力。此外，尽管中国多发性骨髓瘤疾病负担不断增加，且中国多发性骨髓瘤患者中 1q21+ 状态的高发病率，¹⁸ 但此前并未在中国易感细胞遗传学突变的多发性骨髓瘤患者中进行过大规模 3 期研究。

法扎妥尤单抗 (Felzartamab) 是一种全人源 IgG1 λ 单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用靶向 CD38 表达的肿瘤细胞。法扎妥尤单抗的 CDC 活性被大幅削弱¹⁹，以减少潜在的药品缺陷，如输液相关反应和临床疗效受损，尤其是在 1q21+ 的多发性骨髓瘤患者中。法扎妥尤单抗的开发旨在使其药物特性与减弱的 CDC 相结合，不仅能为一般多发性骨髓瘤患者提供有效的治疗选择，还可能为 1q21+ 患者提供潜在优势。在一项针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的多中心 2a 期研究中，与未使用类固醇的法扎妥尤单抗单药治疗相比，法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松疗法显示出较少的输液相关反应和其他不良事件，此外总缓解率为 65% (95% CI 38.3–85.8)；未达到中位无进展生存期。²⁰ 我们旨在评估法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松在中国既往接受过至少一线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。

研究背景

本研究前的证据

我们在 PubMed 上检索了从数据库建立至 2026 年 4 月 14 日发布的文章，无语言限制，使用关键词“多发性骨髓瘤”、“复发 OR 难治”和"CD38"，并应用“随机临床试验”作为过滤器，共获得 31 个结果。我们确定了针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者研究基于 CD38 抗体疗法（包括基于达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗的方案）的随机对照试验。尽管达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗已在包括中国在内的多个国家获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，但越来越多的证据表明，CD38 抗体的补体依赖性细胞毒性 (CDC) 活性既与输液相关反应有关，也可能与临床疗效受损有关，特别是在具有高风险 1q21+ 的患者中。此外，专门在中国人群中进行的大规模 3 期研究仍然稀缺，全球研究中来自该人群的数据代表性不足。

本研究的增值

在本研究中，与单独使用来那度胺 - 地塞米松相比，法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松显著改善了既往接受过一线或更多线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者的无进展生存期，且治疗反应率更高。法扎妥尤单抗疗法在 1q21+ 患者中疗效显著。与之前报告的静脉输注达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗方案相比，法扎妥尤单抗疗法的输液相关反应较轻且较少见。据我们所知，这是评估法扎妥尤单抗治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的第一个也是最大的随机 3 期试验，它提供了来自 exclusively 中国人群的证据，包括 1q21+ 患者的探索性数据。

所有现有证据的启示

本研究的发现支持法扎妥尤单抗（一种具有减弱 CDC 活性的新型 CD38 抗体）作为中国多发性骨髓瘤患者的优选有益治疗选择。这些发现支持法扎妥尤单抗作为一种有益的选择；需要更长时间的随访、比较和机制研究。

章节摘录

研究设计与参与者

这项开放标签、平行对照、随机、3 期试验在中国 41 家医院研究中心进行。参与的研究地点、主要研究者以及每个地点纳入患者数量的列表见附录（第 2–3 页）。研究方案获得了苏州大学第一附属医院（中国苏州；批准号 163）、上海长征医院（中国上海；批准号 2019-11）和...

结果

2019 年 3 月 27 日至 2021 年 10 月 20 日期间，共有 390 名患者接受了资格评估，其中 295 名被随机分配至法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松组 (n=195) 或来那度胺 - 地塞米松组 (n=100; 图 1)。6 名患者未接受研究治疗并从全分析集中排除；因此，全分析集包括 289 名患者（法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松组 191 名，来那度胺 - 地塞米松组 98 名）。安全性...

讨论

据我们所知，本项研究是首个也是最大的专门在中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者中评估基于 CD38 单克隆抗体方案的随机 3 期试验。除了展示法扎妥尤单抗联合来那度胺 - 地塞米松的疗效和不良事件概况外，该研究还旨在评估优化 CD38 抗体效应功能是否能在富含高风险细胞遗传学的...

利益声明

YM, MW, AXZ, PY 和 XC 是天济制药 (TJ Biopharma) 的员工。其他所有作者声明无利益冲突。

致谢

本研究由天济制药 (TJ Biopharma) 资助。我们感谢 MedSci Healthcare 的林尚闹 (Shangnao Lin) 和黄明爱 (Mingai Huang) 提供的医学写作协助，该协助由天济制药有限公司资助。

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