Rilzabrutinib在既往接受治疗的免疫性血小板减少症患者中的临床疗效与安全性（LUNA3）：一项3期试验开放标签期研究结果

《The Lancet Haematology》：Clinical activity and safety of rilzabrutinib in patients with previously treated immune thrombocytopenia (LUNA3): results from the open-label period of a phase 3 trial

　　**摘要**

**背景**
在3期LUNA3试验的双盲期中，Rilzabrutinib对持续性或慢性免疫性血小板减少症患者表现出显著的疗效和良好的安全性。本文报告了LUNA3开放标签期中Rilzabrutinib的长期疗效和安全性。

**方法**
LUNA3是一项多中心、随机化的3期试验，在24个国家的103个中心进行，研究对象为青少年和成人。在此研究中，双盲期纳入了18岁及以上的成人患者，这些患者患有原发性持续性或慢性免疫性血小板减少症，并且之前对静脉注射或抗D免疫球蛋白或皮质类固醇治疗有反应。患者以2:1的比例被随机分配接受Rilzabrutinib（每日两次，每次400毫克）或安慰剂。患者可以在完成24周的双盲期后进入28周的开放标签期；如果他们未达到预定的反应标准，则可以在第12周后进入开放标签期，并继续接受Rilzabrutinib治疗。该开放标签研究的终点指标包括：双盲期和开放标签期间稳定的血小板反应（至少两次血小板计数相差4周，每次计数均≥50×10^9/L，且在初次血小板反应后的24周内没有≥50×10^9/L的计数）以及安全性。此外，还评估了其他探索性指标，如：在双盲期接受安慰剂或Rilzabrutin治疗并在开放标签期持续有反应的患者比例（在开放标签期的最后16周中，至少有三分之两周的血小板计数≥50×10^9/L且未使用补救治疗）；完全反应（在至少相隔5天的两次连续访视中血小板计数≥100×10^9/L且无出血或需要补救的免疫性血小板减少症治疗）；免疫性血小板减少性紫癜患者评估问卷中的身体疲劳评分；以及免疫性血小板减少性紫癜出血评分。根据治疗意图原则，对双盲期和开放标签期间接受Rilzabrutinib治疗的患者进行了疗效和安全性分析。该试验已注册在ClinicalTrials.gov（NCT04562766）和欧盟临床试验注册数据库（2023-509401-71）中，其中成人部分的试验已经完成。

**结果**
2021年4月16日至2024年10月15日期间，双盲期随机分配的202名患者中有180名进入了开放标签期（其中115名最初被分配接受Rilzabrutinib，65名被分配接受安慰剂；中位年龄为48岁[IQR 33–61岁]，女性占62%，男性占38%，白人占63%）。截至2024年10月15日的数据截止日期，198名接受Rilzabrutinib治疗的患者中有46名（23%）表现出稳定的血小板反应（双盲Rilzabrutinib组中有31名，安慰剂组中有15名）。180名患者中有46名（26%）发生了与治疗相关的不良事件，最常见的为1级或2级腹泻（17名患者）和恶心（17名患者）。4名患者（2%）发生了3级与治疗相关的不良事件（其中1人患有高血压，1人患有瘀点，1人患有间质性肺病，1人患有支气管肺曲霉病和巨细胞病毒血症）。2名患者（1%）发生了严重的与治疗相关的不良事件（间质性肺病、支气管肺曲霉病和巨细胞病毒血症）。开放标签期间没有发生死亡病例。双盲安慰剂组中的65名患者中有14名（22%）表现出持续的血小板反应。中位随访时间为196天（IQR 89–197天）。180名患者中有42名（23%）达到了完全反应。身体疲劳（所有患者的平均变化最大值为11.7 [SD 27.4]）和出血评分（平均变化为-0.13 [SD 0.19]）得到了维持或改善。

**解读**
Rilzabrutinib在包括最初对治疗无反应的患者在内的患者中继续表现出稳定且有时有所改善的血小板反应。此外，Rilzabrutinib还改善了多个疾病相关指标，如身体疲劳和出血情况，这支持了其在免疫性血小板减少症中的多免疫调节机制，并具有良好的安全性。LUNA3的长期扩展期将进一步评估Rilzabrutinib在难治性免疫性血小板减少症患者中的长期疗效和安全性。正在进行的LUNA4试验（NCT07007962）将确定Rilzabrutinib在早期治疗中的疗效及其实现持续无治疗反应的潜力。

**资助**
本研究由Sanofi公司资助。

**翻译**
摘要的德文、法文、日文、西班牙文、阿拉伯文和意大利文翻译见补充材料部分。

**引言**
免疫性血小板减少症是一种免疫介导的血液系统疾病，全球发病率估计为每10万人中有10-23例，其在普通人群（包括儿童）中的年发病率为每10万人中有2-4例。1, 2, 3 免疫性血小板减少症的特点是血小板计数低（<100×10^9/L），从而导致出血风险增加、疲劳、认知功能障碍以及整体健康相关生活质量（HRQOL）下降。4, 5, 6 尽管大多数免疫性血小板减少症患者没有出血或仅有轻微出血，但当血小板计数过低（<30×10^9/L）时，出血风险会增加，成人（≥18岁）中颅内出血的发生率可高达2%。3, 7, 8, 9 矛盾的是，免疫性血小板减少症患者发生血栓栓塞性事件的风险增加，尤其是在慢性或活动性病情中，或使用某些免疫性血小板减少症药物（如血小板生成素受体激动剂）时。4, 10 免疫失调在免疫性血小板减少症的病理生理学中起核心作用，其特征是B细胞自身抗体、T细胞功能障碍、促炎细胞因子升高导致血小板破坏或生成受损，以及Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体的过度激活，这可能促进免疫介导的血小板破坏和血栓形成风险。11, 12, 13, 14 Bruton酪氨酸激酶（BTK）在B细胞受体信号传导、FcγR介导的血小板吞噬作用、细胞因子和趋化因子受体信号传导、Toll样受体以及转录因子（核因子-κB）信号传导以及NLRP3炎性小体激活的调节中起关键作用。15, 16 因此，BTK是免疫性血小板减少症的关键治疗靶点。

**Rilzabrutinib**
Rilzabrutinib是一种口服、可逆的共价BTK抑制剂，具有高亲和力和选择性，对正常血小板聚集没有影响。17, 18 它能够实现高且持久的BTK占位，并迅速通过全身清除，从而同时具有长期抑制作用和降低脱靶效应的风险。17, 19, 20 Rilzabrutinib可能通过多免疫调节机制发挥其治疗作用，包括抑制B细胞活化和自身抗体的产生、抑制巨噬细胞介导的FcγR吞噬作用，并诱导全身抗炎效应。17, 21, 22 通过这种多方面的作用机制，Rilzabrutinib有望恢复免疫平衡、增加血小板计数、减轻炎症负担，并解决免疫性血小板减少症相关的各种并发症。Rilzabrutinib已在1/2期LUNA2和3期LUNA3试验中进行了评估。23, 24, 25 LUNA3是首个评估Rilzabrutinib与安慰剂相比在成人持续性或慢性免疫性血小板减少症患者中的疗效和安全性的随机对照试验。在该研究的双盲阶段，Rilzabrutin组有23%的患者在双盲期的最后12周中至少有三分之两周的血小板计数≥50×10^9/L（而安慰剂组没有患者达到这一标准，p<0.0001）；此外，Rilzabrutinb还减少了补救药物的使用，改善了身体疲劳和出血评分，并且耐受性良好。24

**背景信息（续）**
在本研究之前的证据表明，免疫性血小板减少症是一种免疫介导的血液系统疾病，其特征是复杂的免疫失调，导致血小板破坏增加和血小板生成受损。尽管现有的治疗方法通常可以提高血小板计数，但仍存在重大治疗挑战，包括初始反应患者的高复发率、长期耐受性问题以及无法解决疲劳等相关问题。我们在2025年8月20日使用关键词“Bruton酪氨酸激酶抑制剂”或“BTK抑制剂”或“Rilzabrutinib”和“免疫性血小板减少症”在PubMed上进行了搜索，共找到30篇相关文章。这些文章涵盖了从临床前研究到最近的3期双盲随机LUNA3试验的临床研究，其中包括关于Rilzabrutinib的最新研究。此外，一项临床前研究评估了BTK抑制剂Orelabrutinib，并强调了BTK作为潜在治疗靶点的作用。

**本研究的价值**
LUNA3 3期开放标签期的结果证实了双盲期的发现，并提供了新的证据，证明Rilzabrutinib在慢性或持续性免疫性血小板减少症患者中的疗效和耐受性。Rilzabrutinib继续表现出稳定的血小板反应，改善了其他疾病相关指标（如身体疲劳和出血评分），并且耐受性良好。值得注意的是，持续的血小板反应也包括了那些最初被随机分配接受安慰剂但在双盲期无反应的患者。

**所有可用证据的综合意义**
这项研究提供了额外的证据，支持Rilzabrutinib在免疫性血小板减少症患者中的疗效和良好安全性，使其成为成人持续性或慢性免疫性血小板减少症的一种新型疾病修饰治疗选择。我们报告了LUNA3开放标签期中Rilzabrutinib的疗效和安全性。我们旨在研究最初对Rilzabrutinib有反应的患者中的持续效果、 switched到Rilzabrutinib的安慰剂组患者的疗效，以及对最初被认为对Rilzabrutinib无反应的患者的效果。此外，我们还进一步描述了Rilzabrutinib在免疫性血小板减少症患者中的长期安全性。

**研究设计和参与者**
LUNA3是一项针对青少年和成人免疫性血小板减少症患者的多中心、安慰剂对照的3期研究。在成人研究中，LUNA3包括一个双盲阶段24, 26 并包含了开放标签期和长期扩展期（见附录7第2页）。符合条件的患者为18岁及以上的成人，患有原发性持续性或慢性免疫性血小板减少症。双盲期的入选标准为...

**结果（续）**
2021年4月16日至2024年10月15日期间，双盲期随机分配的202名患者中有180名进入了开放标签期并接受了Rilzabrutinib治疗（其中115名最初被分配接受Rilzabrutinib，65名被分配接受安慰剂；图1）。在双盲Rilzabrutinb组中，115名患者中有60名（52%）在进入开放标签期之前完成了24周的双盲期，55名（48%）进入了开放标签期。

**讨论**
在LUNA3开放标签期，180名患者中有49名（27%）在接受Rilzabrutinb治疗的情况下表现出持续的血小板反应，疲劳和出血情况得到改善，安全性也可管理，从而支持了双盲治疗的发现，并提供了Rilzabrutinib在免疫性血小板减少症中疗效和安全性的进一步证据。在开放标签期，49名（27%）患者通过Rilzabrutinb治疗达到了持续的血小板反应...

**利益声明**
DJK报告称，本手稿得到了Sanofi公司的研究资助；来自Novartis、Principia、Sanofi和Takeda的机构资助或合同；来自UpToDate的特许权使用费或许可费；来自Alexion、Alpine、Amgen、Argenx、BioCryst、Blackstone、Bristol Myers Squibb、Cardurion、Caremark、Chugai、Hengrui、Immunovant、Johnson & Johnson的咨询费、演讲费、演讲局费用、手稿撰写费或教育活动费用。

**致谢**
本研究得到了Sanofi的支持。我们感谢所有参与本研究的患者、家属和共同研究者。同时感谢Qingcong Yuan在统计分析方面提供的帮助。Marta Borchiellini（Sanofi）为手稿撰写提供了出版支持和关键反馈。Jayasri Srinivasan和Julie Kern（Second City Science）提供了医学写作支持，相关费用由Sanofi承担。