《The Lancet Haematology》：Rilzabrutinib, an oral Bruton tyrosine kinase inhibitor, in patients with warm autoimmune haemolytic anaemia: a prospective, single-arm, multicentre, phase 2b safety and clinical activity study (LUMINA 2)
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背景：温抗体型自身免疫性溶血性贫血（warm autoimmune haemolytic anaemia，wAIHA）是一种罕见血液疾病，以溶血、贫血、血栓栓塞风险升高、疲劳和生活质量受损为特征。选择性Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine k
背景：温抗体型自身免疫性溶血性贫血（warm autoimmune haemolytic anaemia，wAIHA）是一种罕见血液疾病，以溶血、贫血、血栓栓塞风险升高、疲劳和生活质量受损为特征。选择性Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂Rilzabrutinib可能通过靶向wAIHA病理生理关键驱动因素的多免疫调节机制提高血红蛋白（haemoglobin，Hb）。本研究旨在报告Rilzabrutinib用于wAIHA患者的安全性及临床活性。
方法：LUMINA 2为多中心、单臂、开放标签、2b期研究，评估Rilzabrutinib（伴或不伴合并皮质类固醇）用于≥18岁、原发性或系统性红斑狼疮相关wAIHA且皮质类固醇复发、难治或依赖患者。A部分患者口服Rilzabrutinib 400 mg每日两次共24周；A部分主要终点为24周总体Hb应答（Hb较基线升高≥2 g/dL但未达溶血生化缓解，或完全应答：女性Hb≥11 g/dL、男性≥12 g/dL且无溶血证据）。A部分应答者进入B部分，B部分主要终点为24周后至50周间连续3次访视Hb≥10 g/dL且较基线升高≥2 g/dL的持久应答。主要终点均要求无抢救药物或输血。
结果：2022年1月24日至2023年12月6日入组22例A部分患者，15例进入B部分。A部分22例中14例（64%；95% CI 41–83）达总体Hb应答（13例应答、3例完全应答）。B部分15例中12例（80%）达持久Hb应答。A部分治疗相关不良事件10例（45%），B部分4例（27%）；最常见治疗相关不良事件为恶心3例（14%）和腹泻2例（9%）。A部分4例（18%）严重不良事件（流感、肺炎、溶血性贫血、腱鞘炎）均与治疗无关。无特殊关注不良事件、无导致停药事件、无死亡。
解释：据研究人员所知，这是首个BTK抑制剂用于wAIHA的临床研究。Rilzabrutinib在既往治疗过wAIHA患者中显示稳健总体及持久Hb应答，安全性良好，有望通过多免疫调节作用于疾病底层病理生理，并提供减少或停用皮质类固醇的机会。
论文解读：Rilzabrutinib治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血的LUMINA 2研究
研究背景与开展原因：温抗体型自身免疫性溶血性贫血（warm autoimmune haemolytic anaemia，wAIHA）占自身免疫性溶血性贫血约60%–70%，发病率约为1–3/100000人/年。患者由病理性IgG自身抗体致红细胞破坏，表现为贫血、疲劳、运动耐量下降、血栓栓塞风险升高及生活质量受损。目前无获批wAIHA疗法，初始治疗依赖皮质类固醇，随后可用利妥昔单抗（rituximab）、免疫抑制剂或脾切除。但皮质类固醇长期毒性、依赖、耐药和复发率高，约三分之二患者在1年内需追加治疗；利妥昔单抗后约半数2年内复发，免疫抑制剂与脾切除又有感染、血栓及手术风险。因此，亟需可调控底层炎症与免疫病理、减少皮质类固醇使用、且具有持久疗效的新药。Rilzabrutinib为口服、选择性、可逆共价Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂，已在免疫性血小板减少症显示疗效，并可在临床前抑制B细胞活化、IgG/IgM产生、Fcγ受体信号及炎症反应，具备同时干预自身抗体生成、Fcγ受体介导吞噬、补体途径与慢性炎症的机制基础，故研究人员开展LUMINA 2评估其安全性与临床活性。该文发表于《The Lancet Haematology》。
主要关键技术方法：研究为多中心、单臂、开放标签2b期试验，样本来自中国、丹麦、意大利、西班牙、英国、美国15个研究中心，纳入≥18岁原发性或系统性红斑狼疮相关wAIHA且皮质类固醇复发、难治或依赖患者。A部分口服Rilzabrutinib 400 mg每日两次24周，主要终点为24周总体血红蛋白（haemoglobin，Hb）应答；应答者进入B部分评估持久Hb应答。统计学采用Clopper–Pearson精确置信区间、Kaplan–Meier时间至应答分析。探索性机制研究对配对样本做Olink Explore HT蛋白组学与全血RNA-seq，并用Ingenuity Pathway Analysis做通路分析，以观察炎症、补体与免疫细胞相关通路变化。
研究结果
Introduction：wAIHA由IgG自身抗体介导红细胞在脾肝破坏，并伴补体激活、CD8+ T细胞与自然杀伤细胞抗体依赖细胞毒、中性粒细胞活性氧增加及慢性炎症状态；现有经验性治疗不能满足稳定升Hb、减皮质类固醇和降血栓风险需求。
Methods：研究分A、B两部分；A部分入组标准包括Hb<10 g/dL、溶血标志物异常及直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）阳性。允许稳定伴随皮质类固醇并在维持应答后减量或停药； rescue therapy包括静脉免疫球蛋白、甲强龙、促红细胞生成剂或血浆置换。终点定义严格排除近期输血与抢救药物影响。
Results：A部分22例，14例（64%）达总体Hb应答，其中13例为应答、3例为完全应答；中位至首次总体Hb应答99天，应答者中位50天。Hb中位数从基线8.8 g/dL升至第12周10.4 g/dL、第24周10.8 g/dL。B部分15例中12例（80%）达持久Hb应答，B部分Hb中位数维持在11.5–12.1 g/dL。溶血标志物乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、网织红细胞、总胆红素均下降，结合珠蛋白回升。FACIT-Fatigue评分自第1周起有临床意义改善（≥3分）。安全方面，A部分治疗相关不良事件45%，多为恶心、腹泻等低级别；严重不良事件均非治疗相关；无血栓、无房颤/出血/中性粒细胞减少等其它BTK抑制剂特征性事件，无死亡或停药。蛋白组学显示中性粒细胞弹性酶、髓过氧化物酶、IL-18、ICAM1下降；转录组显示C5 mRNA降低，C3a/C4a/C5a等补体活化产物减少，证实Rilzabrutinib具抗炎、抑补体、抑中性粒细胞活化作用。
Discussion：研究人员指出，Rilzabrutinib在复发/难治/依赖皮质类固醇wAIHA中带来稳健且持久Hb应答，并伴溶血标志物改善、疲劳减轻、皮质类固醇减量及炎症/补体通路抑制。与fostamatinib等Syk抑制剂相比，本研究虽样本小、单臂、无安慰剂对照，但在既往利妥昔单抗或多种治疗失败患者中仍显示活性。局限为罕见病小样本、无随机对照；结论需由正在进行长期扩展及全球随机安慰剂对照3期LUMINA 3（NCT07086976）验证。
研究结论翻译：据研究人员所知，这是首个Bruton酪氨酸激酶抑制剂Rilzabrutinib用于温抗体型自身免疫性溶血性贫血的临床研究。Rilzabrutinib在既往治疗过的wAIHA患者中显示出稳健的总体及持久血红蛋白应答，且安全性良好。Rilzabrutinib有望通过多免疫调节作用于wAIHA底层病理生理，诱导稳健且持续的血红蛋白应答，并提供减少或不使用皮质类固醇的机会。
